双倍剂量 firmonertinib 作为初治方案用于具备 EGFR L858R 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者：一项前瞻性、多中心、II 期研究（FIRM）

这项研究为何对肺癌患者重要

许多常见类型的肺癌患者携带生长相关基因 EGFR 的特定变异。这类患者通常对现代“靶向”口服药物比化疗有更好的反应，但疗效通常在一到两年后减弱，肿瘤会找到新的生长途径。本研究提出了一个简单且实用的问题：对于携带较难治疗的 EGFR 亚型 L858R 的患者，安全地将一种此类药物 firmonertinib 的每日剂量提高，能否延长对疾病的控制时间？

一种更难对付的 EGFR 驱动型肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。在许多患者中，肿瘤由 EGFR 基因的改变驱动，阻断 EGFR 的口服药物已经成为标准的一线治疗。但并非所有 EGFR 变异表现相同。携带位于 21 外显子名为 L858R 的突变者，通常比携带另一常见变异——19 外显子缺失的患者预后更差，即便接受最新药物治疗也是如此。将化疗或抗体药物加入组合治疗可以带来益处，但也会增加更多副作用和门诊次数。因此医生希望找到比标准单药更强的方案，同时仍然足够简便、耐受性好，适合日常使用。

在真实患者中检验更高剂量

Firmonertinib 是一种已在中国获批的 EGFR 抑制口服药，标准日剂量为 80 毫克。先前研究显示即便给更高剂量也未出现严重的新安全性问题，且实验室数据提示携带 L858R 变异的肿瘤可能需要更高的药物暴露才能被充分抑制。在这项 II 期 FIRM 研究中，来自五家医院的研究者治疗了 33 名患有局部晚期或转移性、携带 L858R 突变且未接受过晚期疾病系统治疗的成人患者。所有患者每日服用双倍剂量 firmonertinib——160 毫克，直至病情进展或出现无法接受的副作用。研究者随访记录每位患者无进展生存时间、影像学测量的肿瘤缩小程度以及出现的副作用类型。

肿瘤被控制了多久

在中位随访略超两年的时间点，约三分之二的患者已发生疾病进展或死亡。患者平均无进展时间略超 21 个月，近三分之二患者在 18 个月时仍无进展。约四分之三的患者在扫描中可见肿瘤有明确缩小，超过九成的患者至少实现疾病稳定而非早期进展。在那小部分已发生脑转移的患者中，应答也很常见且持续时间较长，典型的无进展时间超过两年。总体生存数据仍不成熟，但大多数患者在两年甚至两年半时仍然存活。

血液检测揭示的早期反应

研究组还探索了一种血液标志物——循环肿瘤 DNA（ctDNA），即肿瘤细胞释放到血液中的微量遗传片段。在 28 名有合适样本的患者中，治疗前大多数人血中可检测到 ctDNA，但在接受更高剂量两个疗程后 ctDNA 明显下降。那些在此早期时间点 ctDNA 变为不可检测的患者，其无进展时间大约是 ctDNA 仍为阳性患者的两倍。在部分病例中，ctDNA 信号在 CT 扫描显示明确缩小之前就消失，提示该血液检测可能作为治疗有效性的早期指标，或反之提示需要采取更强的治疗措施。

副作用与总体安全性

尽管剂量翻倍，firmonertinib 的耐受性总体良好。约九成患者报告了某种与治疗相关的问题，但几乎都是轻度问题，如白细胞减少、腹泻、血液检查的轻微异常、皮疹或瘙痒等。仅有两名患者（约 6%）出现严重不良事件，且无因治疗相关问题而被迫永久停药或必须降低剂量。未见严重的肺部炎症——这是一种 EGFR 靶向药物罕见但令人担忧的并发症。少数患者出现短暂的治疗停服，但总体而言该方案适合长期每日服用。

这对患者意味着什么以及下一步

对于由 L858R EGFR 变异驱动的晚期肺癌患者，将 firmonertinib 剂量加倍似乎能带来强效且持久的疾病控制，且副作用可控，其疗效接近更复杂的药物联合方案，但仅需每日单片口服的简便性。本研究规模较小且未与其他标准治疗直接比较，因此需要更大规模的随机对照试验来确认更高剂量是否真正改善生存结局。如果后续研究结果一致，结合通过简单血检检测肿瘤 DNA 的指导，双倍剂量 firmonertinib 可能成为希望避免化疗同时追求长期控制的患者一种有吸引力的一线选择。

引用: Shen, B., Wang, C., Zhang, L. et al. Double-dose firmonertinib as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer harboring EGFR L858R mutation: a prospective, multicenter, phase II study (FIRM). Nat Commun 17, 1840 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68554-6

关键词: EGFR L858R 肺癌, firmonertinib, 靶向治疗, 循环肿瘤 DNA, 剂量强化