内皮细胞FUNDC1通过SIRT3/GATA2/内皮素-1轴调控代谢重编程与肥胖向糖尿病转变

为何血管内皮细胞对肥胖与糖尿病重要

肥胖和2型糖尿病常被归咎于脂肪组织、肝脏或胰腺。但这项研究揭示了一个令人意外的“罪魁”：一种覆盖血管内壁的薄层细胞——内皮细胞。研究人员表明，这些细胞中一种小型线粒体蛋白FUNDC1，通过改变血管与代谢器官之间的通讯，能够把单纯的体重增加推动为完全的糖尿病。

对体内“内皮”的压力

内皮细胞构成了一个庞大而脆弱的网络，控制血流、营养物输送并向邻近组织发出信号。在健康状态下，它们在一氧化氮等舒张因子与内皮素-1（ET-1）等收缩因子之间保持平衡。在肥胖和早期糖尿病中，这种平衡向ET-1倾斜，ET-1不仅收缩血管，还扰乱脂肪、肌肉和肝细胞处理糖和脂肪的方式。作者首先在小鼠中展示，血管功能障碍在高脂饮食仅两个月后就出现，早于明显胰岛素抵抗的发生，这表明受损的内皮可能在引起代谢疾病方面发挥触发作用，而不仅仅是作为被动反应。

塑造体脂的线粒体开关

团队将注意力集中在FUNDC1上——一种位于线粒体表面的蛋白质。暴露于过量脂肪的鼠类和人类内皮细胞中，FUNDC1的水平随时间发生变化：起初下降，随后在长期营养过剩时显著上升。使用仅在内皮细胞中缺失FUNDC1的基因工程小鼠，研究人员发现这些动物在高脂饮食下部分免受体重增加的影响，体脂较少、脂肪细胞更小且血糖控制更好。它们的脂肪、肝脏和棕色脂肪组织对胰岛素的反应更强，尽管血中胰岛素水平并未升高。这些改变无法用食物摄入或活动差异解释，反而指向血管系统对代谢的影响。

驱动胰岛素抵抗的化学信使

为弄清内皮FUNDC1如何影响远端器官，作者筛查了几种内皮细胞分泌的物质。一种脱颖而出：ET-1。当在内皮细胞中删除FUNDC1时，血管和血流中的ET-1产生显著下降，无论是在正常饮食还是高脂饮食条件下。培养的脂肪细胞、肝细胞和肌肉细胞实验显示，ET-1促进前脂肪细胞增殖、改变脂肪储存与分解，并加剧暴露于高脂环境下肝脏和肌肉的脂肪积累——这类变化有利于胰岛素抵抗。在活体小鼠中，于高脂饮食开始时输注ET-1会抹去内皮FUNDC1缺失带来的保护作用：体重、脂肪量、血糖控制和血管功能均恶化，强调了ET-1作为内皮与代谢疾病之间关键桥梁的地位。

细胞内的信号轴：FUNDC1、SIRT3与GATA2

随后研究绘制了内皮细胞内部的分子链条。在高脂应激下，一种长型SIRT3酶（SIRT3-L），可定位于细胞核和线粒体，在FUNDC1和伴侣蛋白HSC70的帮助下，从细胞核转运到线粒体。一旦被 sequestration 到线粒体，细胞核中可用的SIRT3-L减少，从而无法去乙酰化GATA2——一种促进ET-1基因活性的转录因子。被更多乙酰化的GATA2更稳定并驱动更多ET-1产生。当FUNDC1缺失时，SIRT3-L停留在细胞核，去乙酰化GATA2，导致GATA2降解并降低ET-1产出。有趣的是，SIRT3反过来促进FUNDC1降解，形成一个反馈回路——该回路在慢性营养过剩时失调，从而放大了该通路的作用。

从小鼠模型到人类疾病

为检验这一机制在人类中的重要性，研究者检查了肥胖且患有2型糖尿病患者与健康志愿者的血液和小动脉。双重病况患者血中ET-1水平升高，血管内皮中FUNDC1、GATA2及ET-1基因的表达也更高。血中ET-1含量与体重指数和长期血糖（HbA1c）密切相关，血管中ET-1基因水平与FUNDC1和GATA2高度相关。这些模式与小鼠发现相呼应，支持在代谢压力下人类血管组织中存在过度激活的FUNDC1–SIRT3–GATA2–ET-1轴的观点。

对抗糖尿病的新靶点

对非专业读者而言，核心信息是：过度进食造成的损伤可能最先出现在覆盖血管内壁的细胞中。在那里，一种线粒体蛋白FUNDC1将调节酶SIRT3从细胞核重定向，使另一因子GATA2得以增强ET-1的产生，ET-1作为一种强效的类激素信号，既促使血管刚性增加，也推动胰岛素抵抗。阻断这一通路——通过降低内皮FUNDC1活性或抑制ET-1——可能有助于阻止从肥胖到糖尿病的转变，同时保护血管健康。

引用: Li, J., Li, D., Zhao, F. et al. Endothelial FUNDC1 regulates metabolic reprogramming and the obesity-diabetes transition through the SIRT3/GATA2/endothelin-1 axis. Nat Commun 17, 1836 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68548-4

关键词: 内皮细胞, 线粒体, 内皮素-1, 肥胖, 2型糖尿病