使用 GARDEN 对空间组学中罕见致病细胞群体进行稳健表征与解读

为何寻找罕见细胞至关重要

现代生物学可以在组织的数千个微小位置测量基因的表达情况，为科学家提供关于细胞行为与分布的精细“地图”。这些地图中潜藏着可能驱动癌症扩散、脑退化或组织修复的罕见细胞，但由于数量极少且常常分散，它们很容易被忽略。本文提出了 GARDEN，一种新的计算方法，旨在可靠地在复杂的组织图谱中发现并解释这些与疾病相关的罕见细胞。

把组织看作活跃的社区

传统的空间基因图分析方法往往侧重于最常见的细胞类型，平滑掉微小的局部差异。GARDEN 则采取不同的视角：将每个微小的组织位置视为社区网络中的一个点，连线表示空间接近性和共享的活动。借助一种能够动态调整关注点的深度学习机制，GARDEN 学会给出更应关注的邻居权重，同时忽略那些可以安全忽略的邻居。这种“动态注意力”使方法能够保留小而锋利的差异，而不是将其混合掉。

把真实的生物变化与噪声区分开来

由于真实组织常常很嘈杂，GARDEN 必须把真正的罕见细胞模式与随机波动区分开来。为此，该系统通过在保持位置不变的同时打乱基因活性来创建人工的“假设”组织。然后它训练自己将真实的微环境与这些伪造样本区分开来，从而磨砺出对真实局部结构的辨识能力。同时，它还学习从内部表征重建原始的基因活动，这迫使模型保留具有生物学意义的细节。这两者的结合使 GARDEN 在发现小范围的异常细胞簇方面表现尤为出色。

在三维中重建组织

大多数空间数据集是对厚器官的薄切片。某种罕见细胞类型可能只出现在少数切片中，这使其容易被误读或遗漏。GARDEN 包含一个配准模块，可以将多张连续切片对齐成一致的三维结构。通过匹配跨片的基因活性模式和空间格局，它能够重建诸如分层的大脑区域，并追踪罕见细胞如何沿深度分布。例如在小鼠大脑数据中，GARDEN 一致地将切片对齐为逼真的三维半球，并揭示了稀有细胞如何沿特定层次和通路排列。

在癌症与阿尔茨海默病中的发现

将 GARDEN 应用于各种真实组织后，研究者多次发现其他工具遗漏的小但重要的结构。在小鼠嗅球及不同动物的大脑中，它鉴定出富含未成熟神经元的小区域或特化的髓质区，这些发现由基因标记和已知解剖学所支持。在高分辨率结直肠癌样本中，GARDEN 将侵袭性肿瘤区分为与不同促进生长、侵袭或血管改变相关的亚群，表明在外观为单一肿块的组织内存在多种侵袭性行为。在鼻咽癌中，它检测到了非常小而分散的免疫中心——第三淋巴样结构，并展示出在部分患者中这些结构处于高活性、产生抗体的状态。在阿尔茨海默病小鼠模型中，GARDEN 锁定了围绕淀粉样β斑块聚集的稀有小胶质细胞和星形胶质细胞群体，以及与炎症和突触丧失相关的基因程序。

从基因活动到潜在治疗策略

除了定位罕见细胞外，GARDEN 还帮助解释这些细胞的特殊性。通过探查哪些基因对其判别最为重要，并将这些基因归入功能模块，该方法突出了界定每个罕见微环境的免疫信号、调控因子和细胞间通信通路。例如在乳腺癌中，GARDEN 发现了位于早期导管原位癌旁的炎性巨噬细胞，并追踪了与潜在转移相关的通信路径和基因对。在空间染色质（DNA 可及性）图谱中，它清晰地区分出细致的大脑层次，并追踪关键发育基因如何逐步开启。总体而言，GARDEN 提供了一种强有力的方式，将复杂的空间组学数据转化为具体的生物学叙事，指引研究者关注可能成为早期诊断标志或更个体化治疗靶点的罕见细胞类型与回路。

引用: Zhang, X., Yu, Z., Hao, G. et al. Robust characterization and interpretation of rare pathogenic cell populations from spatial omics using GARDEN. Nat Commun 17, 1792 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68500-6

关键词: 空间组学, 罕见细胞群体, GARDEN, 癌症微环境, 阿尔茨海默病