IFITM3 缺失推动 SARS-CoV-2 适应，同时保留变体特异性特征

为何这项研究对未来大流行具有意义

COVID-19 大流行表明，起源于动物的病毒可以进化为在人群中高效传播。这项研究提出了一个前瞻性问题：当冠状病毒首次跨物种传播时，哪些机体防御会让新变体更难适应？研究人员聚焦于一种天然的抗病毒蛋白 IFITM3，某些人因基因差异而产生较少。通过观察 SARS-CoV-2 在正常小鼠与缺失 IFITM3 小鼠中的进化，研究揭示了前线防御减弱如何加速病毒适应——同时各变体的“特性”在很大程度上仍然保留。

一些人缺失的内置盾牌

我们对新病毒的第一道防线依赖于干扰素诱导的一类分子。IFITM3 即属于其中之一。它位于细胞膜，尤其是内体等内部隔室中，使入侵病毒融合并释放遗传物质变得更加困难。人体研究显示，存在 IFITM3 缺陷的人更可能出现严重流感或 COVID-19。在小鼠中，完全去除 IFITM3 会使疾病加重。早期关于流感的工作表明，丧失 IFITM3 不仅会使感染变得更严重，还降低了病毒适应新宿主的门槛。本研究检验了对已经在人群中广泛流行的 SARS-CoV-2 变体是否也适用相同规律。

将 SARS-CoV-2 放入小鼠的“进化跑步机”

研究人员聚焦于两种对比鲜明的变体：相对更易损伤肺的 Beta，以及倾向于上呼吸道、致病性较轻的 Omicron BA.4。两者都含有使其能结合小鼠细胞的棘突突变 N501Y，但最初在小鼠中也只是弱感染。为模拟跨物种进化，团队在正常小鼠或缺失 IFITM3 的小鼠中反复将病毒从一只小鼠的肺传到下一只——进行了 20 轮传代。随着时间推移，在 IFITM3 缺失动物中传代的病毒复制水平大幅提高，并比原始人源株引起更多体重下降和肺部炎症，Beta 尤为明显。在正常小鼠中传代也出现了类似但更缓慢的适应，表明 IFITM3 并不使适应不可能，但充当了强有力的减速带。

产生新突变，但保留相同的变体“性格”

对适应性病毒的基因组测序显示，在病毒蛋白上出现了分布广泛的一簇簇新突变，其中许多此前未被描述。这些变化与在小鼠肺中更好的增殖相关，但通常在人体肺细胞模型中表现更差——即在新宿主中繁荣与在原宿主中失去适应性的权衡。关键是，小鼠中的适应并未抹除变体之间的核心行为差异。适应后的小鼠 Beta 从大气道广泛扩散到微小气囊，触发强烈炎症信号，扰乱维持纤毛和肺结构的基因，并造成严重的呼吸功能障碍。适应后的小鼠 Omicron 仍偏好鼻部和较大气道，感染较少的肺细胞，诱发较轻的炎症，并对呼吸力学影响甚微。两种适应变体都能在心脏中被检测到，为研究与 COVID 相关的心脏损伤提供了新工具。

肺部反应揭示严重疾病的原因

为理解为何某些适应病毒导致更严重的损伤，团队检查了感染肺组织中的基因表达模式。Beta 与一种典型的小鼠适应早期大流行株（MA10）引发了成千上万基因的广泛变化，包括强烈激活抗病毒与炎症程序以及明显抑制帮助清除粘液和病原体的纤毛相关基因。它们还改变了脂肪代谢和组织结构相关通路，并增强了与中性粒细胞有关的信号——当中性粒细胞过度活化时会损伤肺组织。相比之下，Omicron 在这些相同通路上的变化要少得多。当科学家在感染最毒株 Beta 的小鼠中耗尽中性粒细胞时，疾病严重程度和呼吸异常有所改善，直接将特定免疫反应与肺损伤联系起来。

对人类遗传学和溢出风险的启示

这项工作表明，IFITM3 在 SARS-CoV-2 变体进入新宿主物种时充当重要屏障：没有它，病毒更快累积有利突变，并在该物种中变得更具破坏性。然而，适应提升了各变体在新宿主中的适应度，却并未重写其基本特征，例如 Beta 对肺的偏好或 Omicron 对上呼吸道的偏好。鉴于人群中存在部分 IFITM3 功能缺陷的情况较为常见，IFITM3 功能降低的人群可能为新近溢出的病毒提供更宽松的环境以适应。研究还强调了其他抗病毒通路可能以不同方式塑造病毒进化。总体而言，研究加深了我们对宿主遗传与天然免疫防御如何引导新兴冠状病毒进化并影响未来大流行风险的理解。

引用: Denz, P.J., Speaks, S., McFadden, M.I. et al. IFITM3 deficiency drives SARS-CoV-2 adaptation while preserving variant-specific traits. Nat Commun 17, 1779 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68485-2

关键词: SARS-CoV-2 适应, IFITM3, 病毒进化, COVID-19 变体, 宿主抗病毒防御