经鼻给药的广谱大环肽抑制剂可防护 SARS-CoV-2 奥密克戎变体

为何针对 COVID 的鼻喷雾仍然重要

尽管 COVID-19 的紧急状态已过，引起该病的病毒 SARS-CoV-2 仍在全球范围内感染并造成死亡，尤其是老年人和免疫功能低下的人群。诸如奥密克戎的新变体不断进化，能够规避我们的疫苗和抗体药物。本研究描述了一种新型药物：以简单鼻喷剂给药的微小环状分子，能在病毒建立感染之前阻断多种奥密克戎及其他 SARS-CoV-2 变体，并能在感染开始后用于治疗。

将设计环状分子变成病毒阻断剂

研究者将注意力集中在大环肽上——这类小型环状肽段被视为有前景的药物候选者，因为它们能紧密抓住靶点、渗入组织且相对容易合成。利用名为 RaPID 的强大筛选平台，他们构建并测试了庞大的环状肽库，以找到能结合冠状病毒刺突蛋白关键部位——受体结合域（RBD）的分子。从筛选中识别出一个先导化合物 6L3，随后通过对氨基酸残基的精确改造逐步改良，最终得到效力更强的变体 6L3-3P 和 6L3-3P11K，在细胞培养中对许多奥密克戎亚型表现出强烈的感染阻断作用。

将刺突“黏”住

为了解这些环状分子如何抑制病毒，团队使用冷冻电镜对其与刺突蛋白的结合进行高分辨率成像。研究发现，三个大环肽分子聚合成一个小三聚体，嵌入由三个 RBD 组成的刺突顶端腔体，起到类似分子胶的作用，将三个 RBD 锁定在“下位”或关闭状态。在这种构象下，刺突无法将其中一个 RBD 翻转到“上位”以抓取我们细胞表面的 ACE2 受体——这是感染的必需第一步。生物物理测量证实，当肽存在时，刺突蛋白丧失与 ACE2 结合的能力。重要的是，该肽靶向的是一个高度保守的区域，且并非常见抗体的结合位点，这意味着迄今为止许多变体的常见突变并未显著改变这一口袋。

从培养皿到类人组织与小鼠模型

基于结构学见解，科学家对分子进行了精细优化，使其在体内更强效且更稳定。最终的优化版本 6L3-1F3P11hR 能抵抗酶降解，耐受热和不同酸碱环境，且在喷入小鼠鼻腔后大部分停留于鼻腔，减少了全身暴露。在体外培养的人鼻类器官——模拟真实鼻粘膜的三维培养体系中，该肽在低剂量下就显著抑制了近期奥密克戎变体的复制。在表达人的 ACE2 并可出现严重 COVID 样肺病的转基因小鼠中，鼻内给药在感染前或感染后不久均能降低鼻腔和肺中的病毒载量，保护肺组织免受损伤，并在这些测试中与获批抗病毒口服药奈玛特韦（Paxlovid 组分）表现相当。

领先未来变体一步

由于该肽结合的是刺突上高度保守的“非受体结合”片段，且其作用机制是通过物理锁定而非针对单一病毒酶，病毒要在不损害自身感染能力的情况下逃逸会更困难。作者还展示了通过对肽序列进行简单的点突变即可调节其效力和谱系，这为未来针对相关冠状病毒改造药物提供了途径。他们的药代学研究表明，该化合物在病毒最先着床的部位——鼻腔中富集，使其成为用于预防性喷雾或可在家中使用的早期治疗剂的合理候选。

这对日常防护意味着什么

对非专业读者来说，结论是：这项工作提供了一个表征良好的鼻腔给药抗病毒候选分子，它通过物理夹持将冠状病毒刺突“夹死”，阻止其与我们细胞对接。在细胞、类人鼻组织和易感小鼠模型中，优化后的大环肽在许多奥密克戎亚型及部分早期株中显著降低了病毒水平和肺部损伤。尽管仍需进行人体试验，这一策略指向了这样一种可能：一种具有货架稳定性的鼻喷雾，可按需提供针对当前和新出现的 SARS-CoV-2 变体乃至其他相关冠状病毒的防护与治疗。

引用: Wang, M., Yang, J., Tan, Y. et al. Intranasal administration of broad-spectrum macrocyclic peptide inhibitor protects against SARS-CoV-2 Omicron variants. Nat Commun 17, 1753 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68462-9

关键词: COVID-19, SARS-CoV-2 变体, 鼻喷雾抗病毒剂, 刺突蛋白抑制剂, 大环肽