一种常见的 DNA 缺失改变了 mdr1 基因的 3’UTR，与柬埔寨患者的 P. vivax 寄生虫对甲氟喹敏感性降低有关

这项疟疾研究为何重要

对于生活在或前往疟疾流行地区的人来说，有效药物是生命线。但疟原虫不断进化出在治疗下存活的方式。本研究聚焦于 Plasmodium vivax——非洲以外地区导致疟疾的主要病原体，揭示了一种微妙的基因变化，可能已经在帮助寄生虫耐受一种重要药物甲氟喹。及早理解这一变化可帮助公共卫生部门在新兴药物耐药面前抢占先机。

顽固的寄生虫与日益减少的治疗选择

人体疟疾由几种相关寄生虫引起，但 P. vivax 尤其难以根除。它可在肝脏中潜伏数月后再次出现在血液中，而且常以低于常规检测阈值的浓度循环。数十年来，一线药物氯喹对 P. vivax 效果良好，但抗性迹象已扩散。因此，世界卫生组织现建议使用以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs），将快速起效的药物与如甲氟喹等更持久的伴随药物配对。由于 P. vivax 的体外培养具有挑战性，科研人员在追踪寄生虫对这些药物的反应时高度依赖患者样本和遗传线索。

关键耐药基因中的一小段缺失 DNA

研究者对 2021—2023 年间从柬埔寨疟疾病例中获得的 206 个 P. vivax 样本进行了基因组测序，寻找被缺失或重复的 DNA 区段。在众多重排中，有一处尤为显眼：超过 80% 的寄生虫携带一段位于名为 mdr1（多药耐药 1）基因编码区末端之后的小型 DNA 缺失。该基因编码一种转运蛋白，可将包括药物在内的多种化合物泵出寄生虫体内。不同于此前报道的突变，这一 837 个碱基对的缺失并未改变蛋白质序列本身，而是位于所谓的 3' 非翻译区（3'UTR），这段基因序列不被翻译为蛋白质，但能强烈影响最终产生的蛋白质数量。

不同地区独立发生的缺失与同一基因的改变性转录本

为了解类似变化是否在其他地区出现，研究团队重新分析了来自 25 个国家、近 830 个 P. vivax 基因组。他们在南美的寄生虫中发现了另一个较短的缺失，重叠了 mdr1 的同一下游区域。详尽比对与 PCR 验证显示，东南亚与南美的缺失是不同的，提示它们独立出现——这表明自然选择可能偏向该调控区的改变。对 95 份柬埔寨感染样本进行的 RNA 测序显示，携带该缺失的寄生虫产生了 mdr1 的替代信使 RNA（mRNA），其 3'UTR 不同。在考虑转录本长度后，携带缺失的寄生虫其 mdr1 mRNA 含量几乎是不携带者的两倍，暗示缺失的 DNA 或新的 3'UTR 序列有助于稳定或增强该基因的表达。

将缺失与患者和体外实验中的药物反应联系起来

鉴于 mdr1 与多种抗疟药物的耐药性有关，团队调查了该缺失是否与寄生虫对治疗的反应相关。他们首先比较了使用青蒿素类药物（artesunate）治疗后患者血液中寄生虫清除的速度。在 167 例感染中，携带与不携带缺失的寄生虫在清除速度上并无显著差异，这表明该基因改变并不直接影响对青蒿素类药物的敏感性。然而，在 14 例较小样本集中，研究者在体外测量了寄生虫在甲氟喹存在下的生长，携带缺失的寄生虫往往表现出更高的 IC50 值——即抑制生长所需药物浓度更高——相比不携带者。这一模式与甲氟喹敏感性降低一致，尽管样本量有限。

随时间上升的令人担忧的趋势及其含义

为评估该缺失的流行程度，作者筛查了 2014 至 2024 年间在柬埔寨采集的 592 份存档 P. vivax 样本。在大约 2016–2017 年将甲氟喹作为治疗 vivax 疟疾的 ACTs 组成部分引入之前，约 30% 的寄生虫携带该缺失。转换后，这一频率上升到 60% 以上并随后稳定下来，此趋势在统计上显著，即便仅关注柬埔寨东部地区也同样成立。该缺失在甲氟喹广泛用于治疗 P. vivax 之前就已低频存在，可能是因为在用药治疗健氏疟（P. falciparum）时的间接暴露，或因为该改变也影响对其他药物的反应。再加上近期关于青蒿素治疗后寄生虫清除速度轻微放缓的报告，结果令人担忧：柬埔寨的 P. vivax 可能正朝着降低当前青蒿素–甲氟喹联合疗法有效性的方向发展。

对疟疾防控的意义

对非专业读者而言，核心信息是：即便寄生虫的主要耐药基因在外观上保持完整，紧邻的“控制线路”中微小的 DNA 变化也能改变该基因的开启强度。在本例中，mdr1 非编码区的一处常见缺失似乎增强了基因活性，并与甲氟喹对 P. vivax 的抑制效果略微减弱有关。虽然尚无柬埔寨临床治疗失败的明确证据，但该缺失频率的上升暗示药物选择压力可能在悄然有利于携带此性状的寄生虫。及早识别并监测这些细微的遗传预警信号，可帮助卫生当局调整用药政策、设计更好的监测工具，并保护日益缩减的有效抗疟药物库。

引用: Ko, K., Tebben, K., Andrianinarivomanana, T. et al. A common DNA deletion altering the 3’UTR of mdr1 is associated with reduced mefloquine susceptibility in P. vivax parasites from Cambodian patients. Nat Commun 17, 1748 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68456-7

关键词: 恶性疟原虫 vivax, 疟疾药物耐药, 甲氟喹, mdr1 基因, 柬埔寨