位于1p36.23的功能变体通过调节RERE增加精神分裂症风险

为什么微小的DNA变化对心理健康很重要

精神分裂症是一种严重的精神疾病，会影响人们的思维、情感和人际交往。它在家族中有很强的遗传倾向，但参与其中的大多数遗传变化都是散布在基因组中的小幅调整。本研究聚焦于基因组中的一个这样的区域，并逐步展示了两个细微的DNA变体如何改变脑细胞的发育与通信，从而可能增加个体患精神分裂症的风险。

染色体1上的一个遗传热点

大型遗传学研究已经标记出300多个与精神分裂症相关的人类基因组区域。其中之一位于染色体1的一段DNA，称为1p36.23。到目前为止，科学家还不清楚该区域中究竟是哪些具体变化，或者是哪个基因在发挥作用。作者将统计遗传学与实验室实验结合起来，锁定了两个位于RERE基因内的DNA变体，命名为rs159961和rs301792。这些变体并不改变RERE蛋白本身；相反，它们位于基因内控制RERE表达强度的调控“开关”区域。

风险变体如何提高RERE表达

研究团队首先检验这两个变体是否真正作为功能性开关发挥作用。通过报告基因测定——一种用一段DNA驱动发光基因的实验——他们展示了与精神分裂症相关的rs159961和rs301792等位基因在类神经细胞中表现出更强的增强子（促进子）活性，但在无关细胞类型中则不然。生化结合实验揭示了原因：一种风险等位基因削弱了REST（一种通常抑制基因活性的蛋白）的结合能力，而另一种风险等位基因则增强了POLR2A（基因转录机器的核心部分）的结合。蛋白结合的这些变化共同提高了增强子片段的活性，从而推动RERE表达上升。

从RERE过量到脑细胞生长的改变

接着，研究人员探究了大脑中额外的RERE会产生什么影响。他们发现，与未受影响的个体相比，死于精神分裂症的患者脑组织中RERE水平更高。为模拟这一情况，研究者在人鼠神经干细胞中人为提高了RERE水平——这些未成熟细胞会分化为神经元和神经胶质细胞。当RERE过度表达时，这些干细胞分裂减少，在细胞周期的晚期停滞，产生的成熟神经元减少，而其他细胞类型则基本不受影响。在培养的神经元中，过多的RERE也重塑了其分支模式并减少了称为树突棘的小突起的数量和类型——树突棘是突触形成的部位。这些变化与长期证据一致，表明精神分裂症涉及大脑发育受扰和棘突丧失。

扰乱大脑的谷氨酸“对话”

更细致地查看基因表达后，团队发现RERE过表达扰乱了参与树突生长和主要化学信号系统的基因网络，尤其是谷氨酸通路。一个关键靶基因脱颖而出：GRIN2A，它编码NMDA型谷氨酸受体的一个重要亚基（GluN2A），长期以来与精神分裂症相关。作者表明RERE与另两种核内蛋白RARB和RXRA形成伙伴关系，直接结合到GRIN2A的启动子并抑制其活性。在RERE过量的神经元中，GluN2A水平下降，电生理记录显示NMDA受体介导的突触电流减弱，尽管突触事件的发生频率未变。换句话说，单个兴奋性信号的“音量”被调低了。

将DNA变体与大脑功能联系起来

通过将遗传学、分子生物学、细胞培养和电生理学编织在一起，这项工作勾勒出一条清晰的因果链：位于1p36.23的风险DNA变体增强了RERE基因内的调控元件，导致脑细胞中RERE表达升高。过量的RERE进而损害了神经元的生长与成熟，改变了其突触棘的形态与数量，并削弱了通过含GluN2A的NMDA受体进行的谷氨酸信号传递。给非专业读者的要点是：非常小的DNA变化可以稍微改变单个基因的活性，而在众多脑细胞和漫长的时间里，这种细微偏移会使大脑发育和通信偏离正常轨道，从而在一定程度上促成精神分裂症的发生。

引用: Liu, Y., Wang, J., Yang, H. et al. Functional variants at 1p36.23 confer risk of schizophrenia through modulating RERE. Nat Commun 17, 1742 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68449-6

关键词: 精神分裂症遗传学, RERE基因, 神经发育, 谷氨酸信号, 突触功能