通过拯救去棕榈酰化的 FBP1 来降低海绵体乳酸以改善糖尿病雄性小鼠的勃起功能

这对糖尿病男性意味着什么

糖尿病男性常见勃起问题，往往发病更早且对如伟哥等常规药物反应较差。这项小鼠研究揭示了一个令人意外的罪魁：阴茎勃起组织内乳酸（lactate）的堆积。研究人员不仅追踪了这一堆积如何损伤组织，还测试了一种实验性 RNA 基于的疗法，该疗法通过微小脂质囊泡递送，能够恢复勃起功能。他们的工作提示将来治疗糖尿病性勃起功能障碍可能要修复基础代谢，而不仅仅是短暂提高血流。

从能量废弃物到组织损伤

乳酸常被认为是剧烈运动肌肉的“废物”，但它也是一种强有力的信号分子。在糖尿病相关勃起功能障碍的男性中，作者发现血液中的乳酸水平高于同龄对照。在糖尿病小鼠模型中，阴茎海绵体内的乳酸随时间稳步上升，而勃起时产生的压力则下降。向健康小鼠补充额外乳酸会使其阴茎组织积累乳酸、勃起压力下降，显微检查显示平滑肌减少并出现更多胶原瘢痕组织。在来源于阴茎的培养平滑肌细胞中，高乳酸减慢了细胞迁移，并使细胞从收缩型、“工作就绪”状态转向合成型、形成瘢痕的状态，部分原因是自噬（autophagy）等自我消化通路的过度激活。

一个关键酶的缺失

为理解乳酸为何堆积，团队比较了参与两条对立能量通路的基因：产生乳酸的糖酵解和将乳酸回收为葡萄糖的糖异生。他们没有发现糖酵解过度活跃的迹象。相反，一个中心的糖异生酶 FBP1 在糖尿病小鼠、糖尿病大鼠以及来自患糖尿病相关勃起功能障碍男性的单细胞数据中均持续降低。当研究人员在小鼠中基因性降低 Fbp1 时，阴茎内的乳酸上升且勃起表现下降，即使在相对较低乳酸条件下亦是如此。在平滑肌细胞中，补回功能性 FBP1 有助于抵御高乳酸的有害影响，而失活的 FBP1 变体则无效。这表明 FBP1 的酶活性对控制乳酸并维持健康勃起组织至关重要。

表观遗传锁与 FBP1 上的脂肪“标签”

为何在糖尿病中 FBP1 降低？研究揭示了一个双层控制系统。首先，Fbp1 基因在 DNA 水平被压制。组蛋白上的化学标记——具体为两种“关闭”开关 H3K9me3 和 H3K27me3——在糖尿病阴茎组织的 Fbp1 启动子处积累。这些标记由 SUV39H1 和 EZH2 等酶写入，并被 CBX3 蛋白读取，形成抑制复合体使 Fbp1 保持关闭。靶向这些酶的药物和设计降解剂可以在细胞中部分解除这种抑制，但在糖尿病小鼠中只带来有限改善。其次，即便存在 FBP1 蛋白，它也可能被一种称为棕榈酰化的脂肪修饰在单个氨基酸位点（Cys282）处失活。团队鉴定出酰基转移酶 ZDHHC13 为附加该脂肪基团的酶。棕榈酰化会在关键位点附近微妙改变 FBP1 的构象，削弱其处理乳酸的能力。在细胞和小鼠中阻断 Zdhhc13 能略微改善代谢和勃起功能，但效果有限，强调仅用表观遗传药物或棕榈酰化抑制剂都不足以完全逆转问题。

装载 RNA 的纳米颗粒作为修复工具包

为同时解决这两类问题，研究人员设计了一种编码对棕榈酰化有抵抗力的 Fbp1 突变体（C282S）的 mRNA，并将其封装在脂质纳米粒子中——在精神上类似于 mRNA 新冠疫苗。直接注射到糖尿病小鼠的阴茎组织后，这些颗粒被平滑肌细胞高效摄取。接受治疗的小鼠表现出更高的 FBP1 蛋白水平，海绵体乳酸显著降低，勃起压力改善，平滑肌更多且纤维化减少。中等剂量效果最佳；更高剂量并未带来额外益处。该疗法还使糖尿病模型中亢进的自噬恢复正常，并在多种类型的糖尿病小鼠中改善了勃起结局，研究期间未见明确的肝或肾毒性。

这对未来治疗可能意味着什么

简言之，这项工作将糖尿病中令人困扰的勃起问题重新框定为阴茎内“酸性”代谢的问题：乳酸过多和功能性 FBP1 不足。通过在需要的位置恢复非棕榈酰化且活性的 FBP1，mRNA–纳米粒子疗法修复了组织的能量平衡，保护平滑肌并使正常勃起得以恢复——至少在小鼠中是如此。尽管关于长期安全性、剂量和向人类转化仍有许多问题未解，该研究指向了一类新治疗方向：重建勃起组织的代谢健康，未来可能补充或挽救对现有药物无效的患者。

引用: Xiao, M., Guo, W., Zeng, R. et al. Improving erectile function in diabetic male mice by rescuing depalmitoylated FBP1 to reduce cavernosal lactate. Nat Commun 17, 1740 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68443-y

关键词: 糖尿病性勃起功能障碍, 乳酸代谢, FBP1 酶, 脂质纳米粒子 mRNA 疗法, 阴茎平滑肌