人类肠道微生物群中由 BREX 4 型系统引发的硫代磷酸酯 DNA 修饰

我们肠道细菌中的隐秘化学修饰

在人类肠道深处，数万亿细菌不断交换基因、对抗病毒，并对我们饮食中的化学物质作出反应。本研究揭示，许多微生物悄然改写自身 DNA 的骨架，通过置换硫原子形成一种称为磷代硫酰键的特殊标记。研究发现了这一系统的新变体，该变体与名为 BREX 4 型的细菌防御工具箱相关，并探讨了这些硫标记在可能影响健康与疾病的肠道细菌中的分布情况。

一种不同类型的 DNA 标记

大多数人听说过 DNA 的字母——A、T、C 和 G——会被甲基等微小化学标签修饰，这是表观遗传学的重要组成部分。而这里关注的是更为激进的改变：一些细菌将 DNA 骨架中的一个氧原子替换为硫。此类骨架编辑称为磷代硫酰化，它在不改变基因序列的情况下改变 DNA 的行为。早期研究表明有两大基因家族，称为 dnd 和 ssp，可在大约十分之一的细菌与古菌物种中安装这些硫标记。这些标记帮助细菌识别自身 DNA、抵御侵入的噬菌体，并可能在应对氧化应激和炎症时发挥作用。

在数千个肠道基因组中搜索

为了解肠内带硫标记的 DNA 有多普遍，研究人员扫描了来自三大全球人类肠道微生物集合的 13,663 个细菌基因组。他们寻找可构建硫标记的关键遗传特征：即 dnd、ssp 或一种新的候选基因组套称为 brx 的基因集，后者是已知的抗噬菌体系统 BREX 的一部分。约 6.3% 的肠道基因组携带至少一种此类系统，主要分布在常见的肠道门类 Bacteroidota、Bacillota 和 Pseudomonadota。与来自多种环境的更广泛细菌目录相比，肠道中明显富集了 BREX 4 型版本，暗示这种基于硫的防御在肠道生态系统中特别受青睐。

一种新的基于硫的防御系统

通过检查基因在细菌染色体上的排列，团队注意到 dnd 样基因嵌入在 BREX 防御基因旁，提示某些 BREX 系统可能直接安装硫标记。他们锁定了一组四个核心基因：brxP、brxC、brxZ 和 brxL，并通过序列分析显示 BrxP 与 BrxC 类似于 ssp 系统中的硫处理蛋白。在人类肠道细菌 Bacteroides salyersiae 的实验中证实了这一推测：当研究者删除 brxC 基因时，硫修饰的 DNA 消失；当他们在质粒上恢复 brxC 时，硫标记又出现了。他们还将关键的 BREX 基因转入另一种通常不具备这些系统的肠道细菌，结果该菌开始产生相同的硫图案 DNA，证明 BREX 4 型机器本身即可生成磷代硫酰修饰。

绘制硫在基因组上的分布

找到硫标记只是第一步；确切知道它们沿 DNA 出现的位置对于理解其功能至关重要。研究人员将高灵敏度质谱与一种名为 PT-seq 的定制测序方法相结合，PT-seq 可以选择性地在含硫修饰位点切割 DNA，然后读取周围序列。在 226 个肠道细菌分离株中，他们识别出了八种不同的含硫二核苷酸“构件”，并从代表性菌株中解析出硫倾向降落的短序列基序。有趣的是，携带 dnd、ssp 或 BREX 系统的细菌产生不同的硫图案，类似同一化学语言的不同方言。硫标记并非随机分布：它们在核糖体 RNA 基因中富集，并通常避免出现在蛋白编码基因的起始和终止区域，提示细菌可能会将硫远离敏感的调控区。

这对健康意味着什么

对非专业读者而言，这些发现表明肠道细菌不仅仅依靠我们的食物生存——它们积极改写自身 DNA 的化学性质，从而影响它们与病毒的斗争以及应对常伴炎症的强氧化环境。通过确认 BREX 4 型为一种新的硫标记系统，并显示大约每 13 个肠道微生物中就有一个携带某种形式的磷代硫酰化机制，这项工作为进一步探索这些不同寻常的 DNA 标记如何影响微生物组稳定性、抗感染能力以及诸如炎症性肠病等疾病进程奠定了基础。长期来看，理解并或许操纵这些基于硫的表观遗传系统，可能为调节肠道微生物群以支持人类健康提供新策略。

引用: Yuan, Y., DeMott, M.S., Byrne, S.R. et al. Phosphorothioate DNA modification by BREX type 4 systems in the human gut microbiome. Nat Commun 17, 1717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68412-5

关键词: 肠道微生物组, 细菌表观遗传学, DNA 磷代硫酰化, BREX 防御系统, 细菌噬菌体