经鼻无佐剂LcrV在接受亲本鼠疫YersiniaOMV初免的小鼠中增强对鼠疫性肺炎的肺部免疫力

对这位著名杀手的两步防御

鼠疫听起来像中世纪的疾病，但其侵袭肺部的形式——鼠疫性肺炎，仍能迅速致命并通过空气传播。抗生素有效，然而耐药菌株和蓄意释放的威胁使鼠疫仍被列入现代监控名单。该小鼠研究探讨了一种新的两阶段疫苗策略，目标不仅是在血液中产生抗体，而是训练长期驻留在肺内的免疫“卫士”，随时准备在致命感染建立前将其阻止。

为何以肺为中心的防护很重要

鼠疫主要有两种形式：腺鼠疫，通常由跳蚤叮咬后以淋巴结肿大开始；以及鼠疫性肺炎，攻击肺部，如若治疗延误哪怕一天，致死率可接近100%。现有的实验性疫苗对腺鼠疫效果尚可，但对肺型一直难以奏效。原因之一是大多数疫苗通过肌肉注射给药，主要训练血液中的免疫系统，而不是湿润的气道表面——鼠疫性肺炎的起始处。为了真正保护肺部，科学家们越来越相信疫苗必须在肺组织内“种下”驻留型免疫细胞，长期驻守。

构建更安全的一线疫苗

研究团队此前基于一种与耶尔森氏菌相关的细菌的外膜囊泡（OMV）并装饰关键鼠疫蛋白LcrV，构建了有前景的疫苗。该OMV46‑LcrV疫苗能强有力地保护小鼠肺部，但引起了一些短期反应。为降低这些副作用，研究者将OMV吸附到铝盐（“明矾”）上，铝盐是长期使用的疫苗成分，通常能提高安全性并促进抗体形成。在小鼠中，这种铝结合版本（OMV46‑LcrV/Alum）不再引起体重下降或血液中令人担忧的炎症信号，但仍能保护大多数动物免受高剂量鼠疫挑战。然而，在最高感染剂量下其保护力略有下降，提示安全性在小幅代价下得到改善。

在鼻腔加一记“激活”以增强肺部免疫

为了在不向肺部添加刺激性成分的情况下恢复并增强保护，研究者借鉴了最早用于COVID‑19的概念：“初免—激增”（prime and spike）。小鼠先用更安全的肌内OMV46‑LcrV/Alum进行初免与加强，然后在随后给予一小剂量纯化的LcrV蛋白喷入鼻腔，不添加佐剂。该经鼻“激增”不影响体重、血常规或肺结构，但彻底改变了气道的免疫状态。鼻腔加强后，冲洗肺部的液体中含有更多针对LcrV的抗体，包括特别适合覆盖并保护黏膜表面的IgA。肺内也充满了驻留记忆B细胞（可迅速转化为抗体分泌工厂）、驻留记忆T细胞和巡逻气腔的特化巨噬细胞。这些细胞产生了有益的信号蛋白混合物——例如干扰素‑γ、IL‑17A和IL‑4——共同支持细菌清除并平衡炎症反应。

在严苛条件下检验保护效果

这些免疫学改变转化为显著的实战保护。仅接受铝结合OMV注射的小鼠在多次鼠疫挑战中幸存，但在最高细菌剂量下仍有一小部分死亡。而额外接受经鼻LcrV激增的小鼠即便在最极端的肺部感染中也能存活，包括来自缺失主要荚膜成分的菌株以及在通常会加重耶尔森氏菌感染的老年铁负荷模型中。在这些“初免‑激增”小鼠中，数日内肺、肝和脾中的细菌几乎完全清除。当科学家中和关键的T细胞信号分子或阻断淋巴细胞从淋巴结迁移到组织时，保护力显著下降，表明该方案诱导的肺内驻留细胞至关重要。将这些驻留的B细胞和T细胞转移给其他小鼠也能直接提升其存活率，凸显了这些细胞本身，而不仅仅是循环抗体，提供了额外防护。

持久的肺部记忆与未来前景

团队还探问经鼻加强在接种数月后是否仍能唤醒肺部免疫。当经鼻LcrV剂量延迟约六个月给与时，它再次显著提升了肺内抗体和驻留记忆细胞，并恢复了对重度鼠疫性肺炎挑战的完全保护，而仅接受肌内注射的小鼠则部分失去防护。这表明先前接种过类似疫苗的人理论上可以在爆发期间接受简单的鼻腔补强以快速刷新肺部防护。尽管这些实验仅在小鼠中完成，且在人类试验前需要更多动物模型研究，但这项工作指向了一种结合常规注射实用性与黏膜免疫强大局部保护的疫苗策略。

对大众的意义

对非专业读者来说，核心信息是：疫苗将免疫防御送往何处，可能与其制造多少防御同样重要。先通过安全注射训练免疫系统，然后将关键鼠疫蛋白直接引导到鼻腔，这种两步方法教会肺部本身记忆并抵御鼠疫细菌。如果类似策略在人类中也行得通，它们可能提供一种快速、持久的方式来防护鼠疫性肺炎——并可能启发出能更好保护气道免受多种危险呼吸道病原体侵袭的新疫苗。

引用: Majumder, S., Das, S., Saqib, M. et al. Intranasal unadjuvanted LcrV boosts parental Yersinia OMV primed lung immunity against pneumonic plague in mice. Nat Commun 17, 1624 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68334-2

关键词: 鼠疫性肺炎, 黏膜疫苗, 经鼻加强剂, 肺部免疫, 鼠疫耶尔森氏菌