甘油-3-磷酸酰基转移酶通过增加脂质过氧化加剧α-突触核蛋白诱导的毒性

为什么大脑中的脂肪与帕金森病相关

帕金森病通常被描述为一种与名为α-突触核蛋白的蛋白质异常聚集并损害控制运动的脑细胞有关的问题。本研究表明，大脑中的脂质——尤其是它们的合成与损伤方式——在α-突触核蛋白变得有多大毒性方面起着出人意料的重要作用。通过发现一种能够加重神经元损伤的脂质合成酶，这项工作指出了一条可药物干预的新通路，可与现有针对帕金森病根本原因的努力互为补充。

在帕金森病中行为失常的蛋白质

帕金森病患者会逐渐丧失位于深部、负责协调运动的多巴胺产生神经元。在这些死亡细胞内，科学家常发现称为路易氏小体的致密沉积物，富含α-突触核蛋白。在罕见的家族性病例中，α-突触核蛋白基因的突变或额外拷贝可直接导致帕金森病，但该基因的常见遗传变异只是略微增加风险。这表明其他基因和通路会影响α-突触核蛋白的有害性。越来越多的证据显示，脂质——构成细胞膜和能量储备的脂肪及类脂分子——在α-突触核蛋白聚集和神经元死亡中是关键合作者。

在果蝇模型中发现一种强效脂质酶

研究人员使用基因工程果蝇，使其神经系统表达人类α-突触核蛋白，作为一种活体试验平台。这些果蝇出现类帕金森表型：多巴胺神经元丧失、爬行困难以及日常活动节律紊乱。团队系统性地改变了果蝇中与人类帕金森风险基因对应的基因，以观察哪些会改变α-突触核蛋白的影响。其中一项发现非常显著：名为mino的基因，它编码线粒体形式的甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）。GPAT位于磷脂和三酸甘油酯合成的入口位置——这些脂类构成膜与脂滴。当团队在神经元中降低mino活性时，表达α-突触核蛋白的果蝇保留了更多多巴胺神经元且运动能力维持得更久；提高mino则产生相反的、有害的效果。

受损的脂质、线粒体应激与胶质细胞脂滴

更深入的研究显示，GPAT影响大脑脂质累积的氧化损伤程度。在在较高温度下饲养（会加重病理特征）的α-突触核蛋白果蝇中，脑膜脂质的脂质过氧化——脂类的化学“生锈”——增加。降低mino能减少这种损伤，而过表达则会增加；在没有α-突触核蛋白的情况下，改变mino影响不大。视觉脑区的细胞死亡标志也呈现出类似模式。团队还观察到一个引人注意的现象：脂滴——微小的脂肪储存球——在邻近的胶质细胞而非神经元内积累。随着年龄增长，这些在α-突触核蛋白果蝇中的脂滴增大，并受合成或分解三酸甘油酯的酶所调节，突显出在应激下神经元与胶质细胞之间存在积极的代谢协作。

代谢重编程与α-突触核蛋白聚集

来自果蝇大脑的代谢物测量显示，α-突触核蛋白表达与细胞能量产生循环中的一个瓶颈相关：柠檬酸和异柠檬酸这两个三羧酸（TCA）中间体强烈积累，而下游步骤的变化较为温和。乳酸水平也上升，与糖酵解加强一致。与此同时，详细的脂质谱分析显示膜磷脂及其脂肪酸构成发生变化，更倾向于易被氧化的物质。当团队降低了几种GPAT酶——线粒体中的mino以及内质网上的相关酶——α-突触核蛋白仍然累积，但其形成更高级寡聚体（多蛋白束）的倾向下降，线粒体显示的反应性氧化应激和“衰老”迹象也减少。

阻断GPAT作为一种保护策略

由于GPAT是一种酶，它可以被小分子药物针对。研究人员测试了FSG67，这是一种最初为抗肥胖和抗糖尿病开发的现有GPAT抑制剂。在α-突触核蛋白果蝇中，将FSG67加入食物复制了基因性敲低GPAT的益处：运动改善、多巴胺神经元存活更好、有害的α-突触核蛋白寡聚体减少、线粒体氧化应激下降。为检验此概念是否适用于哺乳动物，他们在培养的鼠脑神经元中用预形成的α-突触核蛋白纤维处理，这些纤维会引发有毒聚集。与FSG67共同处理能减少磷酸化α-突触核蛋白的积累，并在这些神经元内降低多种独立的脂质过氧化标志。

对帕金森病患者意味着什么

通俗地说，这项工作显示大脑如何处理脂质可以调节α-突触核蛋白的毒性。当GPAT活性较高时，更多易受损的脂类被合成进膜和储存脂滴，使它们更容易被氧化；这种受损的脂质环境似乎促成有害形式的α-突触核蛋白并给细胞的能量工厂——线粒体带来压力。无论是通过基因手段还是药物抑制GPAT，都能将平衡向更少的脂质“生锈”、更少的有毒蛋白聚集和更健康的神经元转变。尽管这些发现仍处于早期，来自果蝇和培养的鼠细胞，但它们将脂质代谢，尤其是GPAT，突显为开发帕金森病疗法的一条有前景的新方向，可作为直接针对α-突触核蛋白策略的补充。

引用: Ren, M., Lim, G.G.Y., Tang, W. et al. Glycerol 3-phosphate acyltransferase exacerbates α-synuclein-induced toxicity by increasing lipid peroxidation. Nat Commun 17, 1618 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68325-3

关键词: 帕金森病, α-突触核蛋白, 脂质过氧化, GPAT 抑制剂, 神经退行性病变