切除后胰腺癌中携带双重检疫点阻断的突变KRAS疫苗：I期试验

对致命癌症的新希望

胰腺癌是最致命的癌症之一，主要因为它早期即易扩散且即便手术和化疗后也常常复发。本研究探索了一种新型的“免疫训练”方案：一种旨在识别驱动癌症的基因KRAS常见突变的疫苗，并与两种现代免疫治疗药物联合使用。对于已经切除胰腺肿瘤的患者，这种方法旨在清除肉眼看不见的癌细胞种子，防止其再次生长。

明确的靶点：突变KRAS

大多数胰腺肿瘤带有KRAS基因的改变，像是卡住的油门，推动细胞过度生长。这些突变形式——例如G12V、G12D、G12R、G12C、G12A和G13D——在健康组织中几乎不见，使它们成为免疫系统极具吸引力的靶心。早期针对KRAS的疫苗试验只产生了有限的免疫反应，通常只针对一到两种突变。在这项I期试验中，研究者测试了一种更广谱的疫苗，称为mKRAS-VAX，它将代表最常见KRAS突变的六段长肽组合在一起，并与两种“检查点”药物尼沃单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）配合使用，以帮助释放可能被抑制的T细胞。

疫苗策略的设计与递送

该试验入组了12名已行手术切除胰腺肿瘤并完成标准化疗但仍面临高复发风险的患者。每位参与者的肿瘤都携带疫苗中包含的六种KRAS突变之一。在初始的“诱导”阶段，患者接受了四轮含有免疫佐剂的肽混合物，同时给予两种检查点抑制剂。随后给予增强针，一些在一年后仍无癌证据的患者仅继续接种疫苗加强剂。主要问题是这种组合是否安全，以及是否能显著在血液中增强针对KRAS的T细胞反应。

训练与追踪免疫细胞

在接种疫苗前后采集的血样暴露于各KRAS肽序列，以检测产生干扰素-γ（免疫活动的关键信使）的T细胞数量。对于一项小规模研究，结果令人瞩目：12名患者中有11名总体上显示出识别突变KRAS肽的T细胞显著增加，12名中有10名对其自身肿瘤的特定KRAS突变产生了强烈反应。许多患者对六种KRAS变体中的多种出现应答，有些T细胞甚至能识别多种突变，表明存在一定程度的交叉反应性。详细分析显示，大多数疫苗诱导的细胞为具有记忆特征的“辅助”CD4 T细胞，另有一小但重要的群体为具杀伤能力的细胞毒性CD8 T细胞。研究团队还绘制并克隆了数百个KRAS特异性的T细胞受体，其中包括跨不同患者共享的一些“公共”受体，这些受体对未来的细胞治疗具有潜在价值。

早期临床信号与按突变的差异

虽然该研究规模不足以证明生存获益，但出现了令人鼓舞的迹象。那些KRAS靶向T细胞反应处于前三四分位的患者，通常比反应较弱者更长时间保持无可检测的癌症状态。大约三年随访后，四分之一的参与者仍然无病（译者注：原文为三分之一，此处保持原意翻译为三分之一）。在最近一次检查中仍然无癌的四名患者，其肿瘤均带有KRAS G12V或G12R突变，其KRAS特异性T细胞持续存在超过一年，尤其是具有记忆特征的CD4细胞。相比之下，携带G12D突变的肿瘤在免疫水平上的反应较弱且更易复发，这与其他研究将G12D与更具侵袭性的疾病相关联的发现相呼应。重要的是，疫苗相关的不良反应较轻（主要为局部酸痛、疲劳和发热），较严重的免疫并发症更多来自检查点药物而非疫苗本身。

这对未来患者意味着什么

简而言之，这项试验证明，一种针对多种突变KRAS靶点的“现成”疫苗在与现代检查点抑制剂联合使用时，能在大多数高风险胰腺癌患者中安全地唤醒广泛且持久的T细胞反应。尽管仍有许多患者病情复发，但那些KRAS聚焦免疫反应更强的患者往往预后更好，这提示进一步增强这些反应——或更早开始接种——可能改善结局。研究中发现的大量KRAS特异性T细胞受体目录也为工程化T细胞疗法打开了大门。总体而言，这些发现表明，将KRAS从一个臭名昭著的癌症驱动因子转变为免疫系统可识别的“旗帜”，可能成为预防胰腺癌复发的一种重要策略。

引用: Huff, A.L., Haldar, S.D., Gergis, A.A. et al. Mutant KRAS vaccine with dual checkpoint blockade in resected pancreatic cancer: a phase I trial. Nat Commun 17, 1538 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68324-4

关键词: 胰腺癌疫苗, 突变KRAS, 免疫治疗, T细胞反应, 检疫点阻断