菌瘤颗粒对疾病管理不理想的贡献

皮下的隐秘热带威胁

大多数人从未听说过菌瘤（mycetoma），但在错误的部位被一根刺扎到就可能诱发这种毁灭性的疾病。菌瘤会缓慢侵蚀足部、腿部，有时波及其他身体部位，导致肿胀、畸形和残疾，常见于世界上最贫困的社区。本文综述着重讨论该病的一个独特标志——称为“颗粒”的微小致密微生物团块——并解释这些顽固结构如何使感染在手术和强效药物面前仍能持久存在。

什么是菌瘤，谁会受影响？

菌瘤是一种长期存在的感染，主要发生在热带和亚热带地区那些在田间或灌木丛中赤脚行走或劳作的人群中。由于它造成严重残疾却很少获得全球关注，菌瘤被视为一种被忽视的热带病。患者通常在皮下出现无痛性肿块，逐渐增大，形成引流通道，并释放出小而有色的颗粒或砂粒。这些颗粒可为黑色、白色、红色或黄色，取决于致病微生物。随着时间推移，感染沿天然组织平面向深部结构和骨骼扩散，形成多个空腔和畸形，而肌腱和神经常常令人意外地幸免于难。

从土壤微生物到慢性感染

引起菌瘤的微生物——某些真菌和丝状细菌——通常栖息于土壤、植物残料、动物粪便，甚至乡村房屋的墙面。感染始于轻微的皮肤损伤，例如刺伤，使它们进入组织。早期阶段常无明显症状，潜伏期尚不明确，但最终微生物繁殖并组织成被慢性炎症和瘢痕包围的颗粒。为何只有部分暴露者发展为疾病，可能反映了微生物的多种策略（如色素生成和酶释放）与宿主因素（如遗传和免疫力）之间的复杂交互，这些机制科学家才刚开始解开。

颗粒：由人体物质构建的微生物要塞

颗粒是密集的微型堡垒，入侵的微生物在其中紧密聚集并被坚韧的基质包裹。在真菌性菌瘤（eumycetoma）中，尤其是由Madurella mycetomatis引起的病例——该菌在苏丹是主要病原——颗粒的外层由于黑色素而显暗。该黑色素通过若干生化途径合成，能保护真菌免受免疫攻击、环境胁迫和抗真菌药物的伤害。值得注意的是，详细分析显示这些颗粒中大部分DNA和蛋白并非来自真菌，而是来自患者本身：约99%为人类来源。水泥样物质还富集了钙、锌、铜等金属，并包含脂质与蛋白质，共同形成一道难以渗透的硬壳，使药物难以穿透。

人体如何反击——及其常常为何失败

在显微镜下，颗粒被不断变化的免疫细胞环层包围。早期，大量称为中性粒细胞的白细胞聚集在颗粒周围并有时侵入其内部，释放有毒分子试图将其打散。随后，大的吞噬细胞和巨噬细胞接替，吞噬颗粒和色素碎片。在少数情况下，颗粒会完全消失，留下愈合的结节，但大多数情况下感染持续存在。包括昆虫幼虫和哺乳动物在内的动物模型研究表明，颗粒形成经历若干阶段：微生物进入与被识别、早期免疫攻击、病原体爆发性产生防御性色素与基质，以及最终形成成熟颗粒，其内部免疫细胞大多被排除在外。

不同微生物，形成不同颗粒

当细菌而非真菌引起菌瘤（放线菌性菌瘤，actinomycetoma）时，颗粒在外观上有显著区别但功能相似。像Streptomyces somaliensis和Actinomadura madurae等物种由缠结的细菌丝构建颗粒，这些丝被糖类、蛋白质和DNA链粘合在一起，混有被困的免疫细胞和组织碎片。这些颗粒可呈黄色、白色或红色，质地从柔软到坚硬不等。它们的结构不仅帮助医生在显微镜下区分致病微生物，也影响疾病的侵袭性以及对治疗的反应程度。

理解颗粒为何重要，对患者意味着什么

对生活在菌瘤阴影下的人来说，颗粒并非仅是显微镜下的好奇物；它们正是感染持续多年、需要反复手术且可能仍以截肢告终的根本原因。通过作为微生物的装甲庇护所，颗粒削弱了免疫系统和药物的效力。作者认为，要真正有效地控制菌瘤，必须解码颗粒如何形成、是什么使其保护性基质如此坚韧，以及宿主与微生物信号在这一过程中如何相互作用。他们呼吁利用从遗传学与分子生物学到生物信息学和人工智能等现代工具，来设计更好的诊断手段、早期追踪疾病并开发能最终打开这些微型要塞、改善受影响社区结局的疗法。

引用: Hassan Fahal, A., Ahmed, A.O., El Hassan, L. et al. The contribution of mycetoma grains to suboptimal disease management. Nat Commun 16, 9855 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64908-8

关键词: 菌瘤, 被忽视的热带病, 真菌感染, 肉芽肿, 慢性创伤