科索沃健康人群中与硫嘌呤相关药物基因的群体频率

为何我们的基因对常用药物至关重要

许多人服用的药物对部分人有效，但对另一些人可能引起严重副作用。本研究考察了科索沃健康成人中DNA的微小差异如何改变他们处理一类称为硫嘌呤的药物的方式。这类药物广泛用于儿童白血病、炎症性肠病、自身免疫性疾病以及器官移植后的治疗。了解某些遗传变体在一个国家的常见程度，有助于医生在治疗前选择更安全的剂量并避免危险反应。

需要个体化处理的药物

硫嘌呤本身是非活性物质，必须在细胞内代谢后才能发挥作用。在此过程中，多种酶像微小的工人一样，开启或关闭药物，或将其引导向有用或有害的代谢产物。如果控制这些酶的基因在不同个体间存在差异，相同剂量的药物可能对某些人不足以有效，而对另一些人则过强。针对硫嘌呤，既往研究已确定若干关键基因：TPMT和NUDT15已在全球临床用于指导剂量，还有其他基因——PACSIN2、ITPA和MTHFR——可能进一步影响疗效与风险。

描绘一国基因组的概况

为了解这些遗传差异在科索沃的常见程度，研究者分析了来自全国各地299名健康志愿献血者的血样，受试者大多具有科索沃背景。他们分离出DNA，使用常规实验室方法读取基因组中已知关键变体发生的特定位点。对TPMT、PACSIN2、ITPA和MTHFR，研究者使用了针对性检测以寻找特定的单个碱基变化；对NUDT15，则进一步通过测序读取该基因的关键片段，从而能够同时鉴定多种不同变体。随后，他们将这些变体在科索沃的出现频率与大型全球和欧洲遗传数据库进行了比较。

基因筛查揭示了什么

研究发现，某些与硫嘌呤相关的变体在科索沃的出现频率与欧洲其他地区相近，而另一些则有明显差异。最常被认可的TPMT风险变体在该组中相对罕见，而这些变体若按常规剂量使用硫嘌呤，会显著提高血液毒性的风险。影响药物代谢的NUDT15变体呈现出与其他欧洲人群相当的中等频率。相比之下，与副作用相关的ITPA基因变体在科索沃的发生率低于全球和欧洲平均水平，而可能影响消化道和血液毒性的PACSIN2变体则略为常见。最引人注目的是MTHFR基因中的一种常见变体，该基因在叶酸（维生素B9）利用中起核心作用。本研究中近一半的MTHFR等位基因携带该变体——远高于典型的欧洲水平。

超出单一药物的健康意义

MTHFR变体在科索沃的异常高频率可能带来超越硫嘌呤剂量调整的影响。该遗传变化可降低MTHFR酶的活性，进而可能改变同型半胱氨酸的水平——这一物质与心血管健康相关，并可能在叶酸摄入不足时增加某些出生缺陷的风险。在硫嘌呤治疗的背景下，降低的MTHFR活性可能改变决定药物被分解或被激活的化学反应平衡，可能使部分患者对治疗更为敏感。作者建议，除了考虑基因指导的硫嘌呤剂量外，科索沃的公共卫生规划者还应特别关注叶酸营养，尤其针对已妊娠或可能怀孕的女性。

从基因图谱走向更安全的治疗

对普通读者而言，结论是：科索沃人群和世界上其他地区的人一样，携带一种独特的遗传变体组合，这会改变他们对强效药物的反应。本研究首次详细绘制了与硫嘌呤治疗相关的若干变体的分布图，指出哪些变体在日常医疗实践中常见到并值得重视。凭借这些信息，医生和卫生当局可以推动在开具硫嘌呤前进行常规基因检测、设定更安全的起始剂量，并识别可能需要更密切监测或替代用药的个体。从长远看，这类针对特定人群的遗传知识可以把试错式处方转变为更精确、可预测的治疗。

引用: Pasha, F., Urbančič, D., Gosheva, G. et al. Population frequencies of thiopurine-related pharmacogenes in healthy individuals from Kosovo. Hum Genome Var 13, 3 (2026). https://doi.org/10.1038/s41439-026-00337-3

关键词: 药物基因组学, 硫嘌呤, TPMT, NUDT15, MTHFR