TMC6/8 相关的表皮赘生性疣状病：皮肤癌易感综合征中的生殖系变异与复杂结构重排

当常见的疣掩盖癌症风险

大多数人认为疣只是小小的烦恼，但在极少数家族中，它们预示着更为严重的问题：天生易患皮肤癌的倾向。本研究关注一种遗传性疾病——表皮赘生性疣状病，在该病中，由常见皮肤病毒引起的看似无害的扁平疣样斑点，经过多年及日光照射，可能演变为侵袭性的皮肤肿瘤。通过将细致的患者随访与先进的 DNA 检测相结合，研究者揭示了两种基因的细微变化如何悄然重塑皮肤的天然防御并为癌症奠定基础。

一种罕见却后果严重的疾病

研究团队随访了来自五个无关土耳其家族的六名成年患者，他们均患有该病的经典遗传型。从儿童期或青年期起，这些人就出现扁平疣和优先分布于面部、头皮和手等日光暴露部位的苍白鳞屑斑，在部分病例中病变还扩展到躯干、四肢、生殖器甚至喉部。他们中没有已知的免疫缺陷可解释这些顽固感染。多年随访中，所有患者均发生了称为鳞状细胞癌的皮肤癌，半数患者还出现基底细胞癌。肿瘤易复发，有时侵入深部，有两例甚至需切除眼球。一名患者最终因广泛疾病并发症去世。

失守的防线如何让病毒与阳光联手作祟

在健康皮肤中，三种协同蛋白在表皮细胞内共同作用，以紧密控制某些人乳头瘤病毒（即导致疣的同一家族病毒），并维持细胞内稳态。基因 TMC6 与 TMC8 以及第三个基因为这一保护三联体提供指令。当该系统失效时，β 型乳头瘤病毒可在皮肤中持久存在并复制。同时，对锌等金属离子的控制被破坏，使细胞核更利于病毒活动。来自太阳的日常紫外线（UV）在这种慢性病毒刺激之上增加 DNA 损伤。多年累积下来，这一“持久感染加紫外伤害”的双重打击，能够推动受损皮肤细胞发展为侵袭性癌症。

追查隐匿的基因改变

所有六名患者都携带 TMC6 或 TMC8 的致病性生殖系变异，将他们的临床表现明确地与皮肤防御系统的这一特定失效联系起来。其中四个 DNA 变异此前未有报告，类型包括缺失一段蛋白序列、导致蛋白截短的移码突变以及两处干扰外显子拼接的突变。多数患者的父母为亲缘关系者，因而从双方分别遗传到相同的病变拷贝。然而，有一名男性提出了疑问：常规基因检测仅显示一个病变拷贝。为了解谜，研究者采用了更先进的方法，包括广泛基因面板检测、基于计算的缺失片段搜索，最终还使用了光学基因组测绘——一种可直接观察极长 DNA 分子的技术。

发现复杂的 DNA 重排

这些深入检测揭示了标准方法未能发现的一处复杂 DNA 重排。包含 TMC6 与 TMC8 的那段染色体长片被切断、方向翻转并部分缺失，呈现出复杂的“删除—倒位—删除”模式。该单一结构变异同时破坏了两条基因，并位于与最初引起注意的一个表面无害的隐性 DNA 标记同一条染色体上。在研究者绘制出准确断点并用针对性的长距 PCR 确认后，他们得以确定真正的“第二敲击”是这个结构性改变，而非起初被怀疑的沉默性标记。然而，这一良性标记现在变成了家系内在无法进行更复杂检测时追踪携带危险染色体的有用指示物。

这项工作对患者的重要意义

对于天生患有这种罕见病的人来说，研究的信息既严峻又充满希望：发生严重皮肤癌的风险很高，但通过细致的监护，许多肿瘤可在早期被发现并治疗。作者建议，对于在全身广泛出现顽固、弥漫性疣状病变且总体健康的个体——尤其是在父母存在近亲关系的家族中——应启动针对该综合征的遗传检测并进行密切皮肤科随访，重点强调防晒与早期手术切除而非放疗。更广泛地说，本研究表明在遗传性癌症综合征中，常规检测未能给出的答案可能潜伏在常被忽视的复杂 DNA 重排中，将结构变异检测纳入常规诊断可把疑难病例转化为明确且可操作的诊断。

引用: Durmaz, C.D., Güleray Lafcı, N., Erkan, D.D. et al. TMC6/8-associated epidermodysplasia verruciformis: germline variants and a complex structural alteration in a skin cancer predisposition syndrome. Eur J Hum Genet 34, 429–437 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-026-02043-8

关键词: 表皮赘生性疣状病, 皮肤癌, 人乳头瘤病毒, 遗传易感性, 结构变异