将先天性促性腺激素分泌不足性性腺功能减退与唇裂/腭裂相连的多效基因：来自基因组CHH队列研究的证据

当青春期与笑容有共同根源

大多数人认为青春期延迟与唇裂或腭裂是完全不同的健康问题——一个影响激素与生育，另一个影响面部和口腔的形态。本研究表明，在许多患者中，这两种情况可能源自相同的潜在基因。理解这一隐性联系不仅会重塑医生对这些疾病的认识，也可能帮助家庭更早获得诊断并接受更个性化的治疗。

两种在出生前就开始的疾病

先天性促性腺激素分泌不足性性腺功能减退（CHH）是一种罕见病，患者的青春期无法正常启动，因为大脑未能释放足够的关键激素来调控卵巢或睾丸。相比之下，唇裂与腭裂（CLP）是最常见的先天差异之一，上唇或上颚在早期发育中未能完全闭合。从表面上看，这些问题似乎无关。然而，两者都依赖于胚胎中精确时序的发育事件：特化的神经细胞必须迁移到大脑的激素中枢，面部组织必须沿面中线生长并融合。作者怀疑共同的遗传指令可能同时指导这两种过程。

在基因组中寻找共同线索

研究者考察了336名被诊断为CHH的人，详细记录他们是否同时存在唇裂或腭裂及其他发育差异。随后，他们使用高通量DNA测序在两大类基因集中搜索罕见且具破坏性的变异：一类已与CHH相关，另一类与唇裂相关。每个基因变异都按照国际指南评估其致病可能性。通过将临床记录与基因结果对照，团队可以看出何时相同基因似乎同时影响青春期缺失与面部形成。

发挥双重作用的关键基因

在所有CHH参与者中，大约6%也存在唇裂或腭裂。在其中一半病例中，团队发现了先前已与唇裂相关且明确有害的变异，而这些基因中的大多数——尤其是FGFR1和CHD7——也已知在CHH中发挥作用。FGFR1的变异最为常见，出现在7名既有CHH又有CLP的患者以及许多仅患CHH的患者中。这些个体常有嗅觉差或嗅觉缺失，有时还伴随听力下降、牙齿异常、生长问题或脑结构差异等额外表现。CHD7、SOX9和CTNND1的变异也显示出类似模式，这些基因已被认可在影响面部、耳朵、骨骼和心脏的复杂发育综合征中发挥作用。

在未见唇裂的患者中隐藏的唇裂基因

引人注目的是，这一发现并未止步于那些肉眼可见有裂隙的患者。在315名未见任何唇裂或腭裂的CHH患者中，近16%仍携带与唇裂相关的有害基因变异。其中一些基因——如DVL3、PLCB4、NIPBL和EDNRA——此前并未与CHH相关联。它们通常参与颅骨、下颌与四肢的塑造，并已知会导致某些罕见综合征，这些综合征有时伴随小睾丸、隐睾或细微的脑差异。发现这些基因的变异出现在主要问题为青春期缺失的人群中，表明即使面部外观正常，它们也可能影响激素系统。

多基因、多种组合

这项工作另一个见解是，部分患者在多个相关基因中同时携带有害变异。例如，若干个体在FGFR1有变异的同时，还在其他发育基因中存在变异，这提示可能需要多重基因“击中”才能产生完整的症状图谱。这种“多基因”或寡基因模式可以解释为何一家人中一名成员出现伴面部裂隙的严重综合征，而携带相同变异的亲属仅表现为轻度青春期延迟或轻微嗅觉减退。表现不完全（有些携带者在外观上仍然健康）是这些基因的反复出现的主题。

对患者与家庭的意义

该研究支持这样的观点：CHH与唇裂或腭裂常常是同一发育故事的不同面向，由诸如FGFR1和CHD7等共享基因塑造。对家庭而言，这意味着有唇裂的新生儿，尤其是伴有听力问题、嗅觉丧失或其他异常者，未来出现青春期延迟与生育问题的风险可能更高。反之，因青春期未发育而就诊的青少年也可能携带最早在唇裂研究中发现的基因变异。认识到这种重叠可以促使更早进行基因检测、更密切的激素监测与更有针对性的咨询，将过去看似孤立的问题转化为更可理解且更易管理的整体情况。

引用: Correa, F.d.A., Habibi, I., Zhai, J. et al. Pleiotropic genes linking congenital hypogonadotropic hypogonadism and cleft lip/palate: evidence from a genomic CHH cohort study. Eur J Hum Genet 34, 340–347 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-025-02005-6

关键词: 先天性促性腺激素分泌不足性性腺功能减退, 唇裂与腭裂, FGFR1, 发育遗传学, 寡基因遗传