磷酸化 EZH2 的线粒体易位促进 BRCA1 缺陷性上皮性卵巢癌对 PARP 抑制剂的耐药

为何有些卵巢癌能识破靶向药物

一种被称为 PARP 抑制剂的靶向药物已经改变了许多携带 BRCA1 基因缺陷女性的治疗前景。然而，在初期有效后，癌症往往复发，并能抵抗曾经有效的药物。本研究揭示了细胞能量工厂深处的一条意想不到的逃逸路径，提供了预测并可能逆转这种危险耐药的新途径。

当精准用药失效时

BRCA1 缺陷的上皮性卵巢癌依赖于受损的 DNA 修复途径，这使得这些肿瘤对 PARP 抑制剂特别敏感。PARP 抑制剂通过进一步破坏 DNA 修复将癌细胞逼向自我毁灭。然而，许多患者最终复发，肿瘤不再响应。已知的耐药机制，如恢复 BRCA1 功能的突变，仅能解释一部分病例。作者利用患者来源的类器官（一种由患者肿瘤细胞培养的三维小型肿瘤模型，能高度模拟原发疾病）来寻找新的耐药驱动因素。

在耐药肿瘤中发现隐藏的元凶

在对一组表观遗传学药物在对 PARP 抑制剂耐药的类器官上进行筛选时，研究人员发现了一个突出靶点：EZH2 的抑制剂。EZH2 是一类以控制基因开关知名的蛋白。抑制 EZH2 的酶活性可以使耐药的类器官和细胞系对 PARP 抑制剂重新敏感，且在接受这些药物的小鼠模型中，EZH2 水平降低的肿瘤生长更慢。出人意料的是，由 EZH2 调控的经典基因沉默标记在敏感和耐药细胞间并未发生显著变化，提示 EZH2 可能通过一种不同、非传统的机制驱动耐药。

从细胞核绕道到细胞的能量工厂

进一步研究发现，在耐药细胞中，EZH2 在特定位点（酪氨酸728）被一种名为 YES1 的激酶化学修饰。这种修饰改变了 EZH2 的行为。被修饰的 EZH2 不再留在细胞核中调控 DNA，而是在细胞质中积累并转移到线粒体——这些被称为细胞能量工厂的能量产生结构。耐药细胞表现出更为互联、延长的线粒体形态——这是融合增加的标志，已知有助于细胞在压力下存活并避免程序性细胞死亡。抑制 YES1 或 EZH2 可逆转这种融合，促进线粒体碎裂，并恢复癌细胞在 PARP 抑制剂处理下的死亡倾向。

保护癌细胞的分子接力

在线粒体内，EZH2 承担了一个出乎意料的任务：它直接修饰另一种蛋白 MYO19，该蛋白有助于控制线粒体的运动和分裂。作者发现，磷酸化的 EZH2 在特定位点向 MYO19 添加小的化学标签，削弱了 MYO19 促进线粒体分裂的能力。结果导致线粒体朝向融合、网络化的状态转变，这种态势更能抵抗损伤并不易触发细胞凋亡。当 MYO19 被改变使其无法再被这种方式修饰时，线粒体保持更多碎裂状态，细胞死亡通路重新被激活，PARP 抑制剂在此前耐药的细胞中再次恢复疗效。

药物自身如何助长耐药

耐人寻味的是，暴露于 PARP 抑制剂有助于启动整个这条逃逸通路。在最初敏感的细胞中，PARP 抑制剂治疗激活了 YES1，YES1 进而通过阻止细胞蛋白降解系统分解 EZH2 来稳定 EZH2。这导致 EZH2 水平升高，并且更多 EZH2 处于磷酸化、线粒体结合的形式。随着时间推移，这种反馈回路可以将对 PARP 抑制剂敏感的肿瘤转变为耐药，即便 BRCA1 基因本身并无改变。

将弱点重新变成优势

通俗地说，研究结论是：一些卵巢癌学会不仅通过修复 DNA 来逃避 PARP 抑制剂，还通过重塑其能量工厂来抵抗自我毁灭。这项研究揭示了一条关键接力：YES1 激活 EZH2，EZH2 修饰 MYO19，使线粒体转向一种支持生存的状态，从而使 BRCA1 缺陷肿瘤能够在治疗下存活更久。通过阻断 YES1 或 EZH2，研究者能够中断这一路径，使线粒体恢复为更脆弱的状态，并在类器官、细胞培养和小鼠模型中使耐药肿瘤再次变得易感。这些发现提示，通过检测肿瘤中磷酸化形式的 EZH2 并将 PARP 抑制剂与现有的 YES1 或 EZH2 抑制剂联合使用，可能为高风险卵巢癌女性延长精准治疗获益提供一种有前景的策略。

引用: Hu, L., Ma, X., Cai, X. et al. The mitochondrial translocation of phosphorylated EZH2 promotes PARP inhibitor resistance in BRCA1-deficient epithelial ovarian cancer. Cell Discov 12, 17 (2026). https://doi.org/10.1038/s41421-026-00880-x

关键词: 卵巢癌, PARP 抑制剂耐药, BRCA1 缺陷, 线粒体动力学, EZH2