棕榈酸通过依赖双重棕榈酰化的途径激活c-Myc以促进结肠癌

为何饮食中的脂肪对结肠健康至关重要

结肠癌是全球最常见的癌症之一，许多研究将高脂饮食与更高的发病风险联系起来。然而，饮食中某些脂肪如何与结肠细胞内驱癌基因发生“对话”一直不清楚。本文揭示了棕榈酸——一种存在于肉类、乳制品和许多加工食品中的主要脂肪——与一个强大致癌基因c-Myc之间的直接联系。研究显示，这种常见的膳食脂肪如何促进炎症、重编程细胞代谢，并使结肠肿瘤陷入对棕榈酸的有害依赖。

从日常脂肪到慢性肠道炎症

棕榈酸是一种在高脂饮食中大量存在的饱和脂肪。研究者给小鼠喂以不同饮食：常规饲料、富含棕榈酸的饮食或经典高脂饮食，然后诱发结肠炎（一种结肠炎症）。服用富含棕榈酸或高脂饮食的小鼠出现比常规饮食更严重的肠道炎症。它们的结肠更短、显微镜下损伤更明显，并充斥免疫细胞，显示出强烈的炎性损伤迹象。炎症组织中的基因活动谱与已知的炎症驱动型结肠癌模型相似，提示棕榈酸将肠道环境推向有利于癌症发生的状态。

一种脂肪感知开关放大了致癌基因的作用

团队把注意力集中在c-Myc上，这是一个在许多癌症中驱动细胞生长、生存和类干性行为的主控基因。在小鼠组织和人类结肠癌样本中，c-Myc 的活性——而非其表达量——异常升高。通过比较来自食用棕榈酸小鼠、早期结肠肿瘤和晚期癌症的基因谱，科学家们锁定了一个关键辅因子：ZDHHC9。该酶通过一种称为棕榈酰化的过程将脂肪酸链连接到其他蛋白上。他们发现，在结肠炎期间炎性分子IL-1β上升并提升了ZDHHC9水平，而ZDHHC9则直接在c-Myc的特定位点上引入这一脂质“标记”。这一脂质修饰增强了c-Myc与其结合伙伴MAX的配对，使c-Myc复合体在激活增殖和类干基因方面更为强劲，即便c-Myc自身的基因表达并未增加。

癌细胞如何对棕榈酸形成“依赖”

随着肿瘤进展，c-Myc与棕榈酸的关系从单向驱动转为自我强化的循环。研究显示c-Myc直接启动FATP2的表达，FATP2是一种将长链脂肪酸（如棕榈酸）输入结肠癌细胞的转运蛋白。c-Myc活性更高的肿瘤显示出更多的FATP2和更明显的脂肪酸代谢特征。在体外培养和小鼠肿瘤移植实验中，额外的棕榈酸加速了癌细胞生长并增加了c-Myc的棕榈酰化，进一步放大其活性。这就形成了一个恶性循环：炎症和饮食提高棕榈酸水平，激活c-Myc；c-Myc又提升FATP2，带入更多棕榈酸，从而持续推动“生长引擎”。

将代谢弱点转化为治疗机会

由于该模型中的结肠肿瘤对棕榈酸以及ZDHHC9–FATP2–c-Myc轴产生依赖，作者测试了打断这一回路是否能减缓癌症。使用遗传手段在肿瘤细胞中关闭ZDHHC9或FATP2，显著抑制了在富含棕榈酸饮食小鼠中的肿瘤生长。两者同时敲低效果更佳。随后他们使用类药物抑制剂：2BP，可广泛阻断棕榈酰化酶活性；以及Lipofermata，抑制FATP2。无论单独使用还是联合使用，这些处理都减小了肿瘤体积并降低了c-Myc靶基因的活性，联合用药能使肿瘤缩小超过80%，且在小鼠中未见明显毒性。这表明，靶向癌细胞处理棕榈酸的方式可能间接抑制像c-Myc这样难以直接药物干预的基因。

这对饮食与未来治疗意味着什么

简而言之，这项研究揭示了一种常见的膳食脂肪如何作为信号将c-Myc切换到更高档位，先是加剧肠道炎症，随后使成熟肿瘤形成对棕榈酸的渴求。棕榈酸不仅是燃料，还成为饮食、免疫系统与驱癌基因之间的交流网络的一部分。研究提示两个主要结论：限制富含棕榈酸的食物可能有助于降低结肠癌风险，尤其是对慢性肠道炎症患者；此外，阻断ZDHHC9或FATP2的新疗法可利用肿瘤对该脂肪的“成瘾”来减缓或阻止疾病进展。

引用: Du, W., Zhang, J., Wang, Y. et al. Palmitic acid activates c-Myc via dual palmitoylation-dependent pathways to promote colon cancer. Cell Discov 12, 12 (2026). https://doi.org/10.1038/s41421-026-00869-6

关键词: 结肠癌, 高脂饮食, 棕榈酸, c-Myc, 代谢依赖