外泌体S100A9通过激活癌相关成纤维细胞促进腺样囊性癌的肺转移

一种沉默的唾液腺癌如何找到通往肺部的道路

腺样囊性癌是一种生长缓慢但顽固的癌症，通常在唾液腺发生，初次肿瘤切除数年后常在肺部出现转移。对患者和家属而言，这种延迟发生的转移既令人恐惧又难以预测或预防。本研究揭示了肿瘤细胞如何在不显山露水的情况下为远端肺组织准备“入侵地盘”，揭示了肿瘤细胞与周围支持细胞之间的一种隐秘对话，可能为治疗提供新的切入点。

缠绵难去并易复发的癌症

腺样囊性癌（ACC）是发生在头颈部腺体、尤其是唾液腺的肿瘤。手术和放疗常能控制原发病灶，但许多患者最终出现肺转移，肺转移是主要致死原因。系统性治疗选择有限，部分原因是科学家尚未完全弄清原发肿瘤的细胞如何在肺内着床并生长。本文作者旨在识别使ACC细胞能够重塑微环境并为未来肺转移创造“肥沃土壤”的关键信号。

小包裹，大影响

研究者将注意力集中在外泌体上——癌细胞释放入血液的小型膜囊，这些囊泡携带蛋白和遗传物质，能够远距离重编程其他细胞。通过比较标准ACC细胞系与经挑选具有强肺转移能力的版本，研究团队发现，侵袭性细胞及其外泌体中富含一种与炎症相关的蛋白S100A9。肿瘤组织和血液外泌体中S100A9含量较高的患者更可能发生肺转移且无病生存期更短，提示该蛋白在癌症扩散中起推动作用。

重连肿瘤的支持网络

利用单细胞RNA测序，作者构建了ACC肿瘤及邻近正常腺体内各种细胞类型的详细图谱。他们发现肿瘤上皮细胞与邻近成纤维细胞之间存在强烈的通讯。成纤维细胞是产生结缔组织的结构性细胞，在癌变中可被“招募”并转化为癌相关成纤维细胞（CAF），这些CAF会使组织变硬、助长炎症并帮助癌细胞迁移。研究显示，来自侵袭性ACC细胞的富含S100A9的外泌体可以将正常成纤维细胞转化为活化的CAF：这些细胞变得更具收缩性、更易移动，并开始产生改建组织并促进肿瘤生长的酶和炎性分子。

从局部信号到肺部种群建设

研究团队进一步探讨这些由外泌体激活的成纤维细胞是否确实有助于ACC在肺部定殖。在小鼠模型中，静脉注射携带S100A9的外泌体使肺组织处于“准备”状态：肺内成纤维细胞开启了活化标志，肺组织开始表达与新血管生成和基质降解相关的因子。随后接种ACC细胞时，预先接受S100A9外泌体处理的小鼠出现了更多且更大的肺转移灶。进一步分析表明，该过程依赖于以IL-17为中心的炎症信号链，伴随TNF和NF-κB的共同放大，促进了成纤维细胞的活化并重塑肺微环境。

驱动癌细胞形态转变的恶性循环

在体外共培养体系中，被富含S100A9的外泌体或由IL-17驱动的信号“教育”过的成纤维细胞，使邻近的ACC细胞表现得更具侵袭性。癌细胞的迁移、穿越屏障侵袭、克隆生长能力增强，并呈现更易移动的梭形表型——这与上皮–间质转化（EMT）相关，是转移的关键步骤。用中和抗体阻断IL-17能逆转许多这些变化，而单独添加纯化的IL-17则促使ACC细胞朝更具侵袭性的状态转变。总体而言，这些发现勾勒出一个自我加强的循环：肿瘤细胞通过外泌体发送S100A9来激活成纤维细胞；被激活的成纤维细胞释放IL-17及其他信号，反过来使肿瘤细胞更易扩散。

切断这条隐秘的通讯链

对非专业读者而言，结论是ACC转移到肺并非偶然。相反，原发肿瘤在暗中训练支持细胞和远端组织以协助其在别处生长，利用装有蛋白的小囊泡作为信使。这项工作将S100A9及其下游的IL-17信号通路确立为其中的关键枢纽。通过针对这一通讯轴——无论是阻断S100A9、抑制IL-17信号，还是干扰成纤维细胞的活化——未来的治疗或能切断肺转移的“预备阶段”，为临床上防止这种沉默却危险的癌症远处复发提供新的策略。

引用: Chen, Cw., Zhang, Sr., Yan, Ym. et al. Exosomal S100A9 promotes lung metastasis of adenoid cystic carcinoma via activating cancer-associated fibroblasts. Cell Death Discov. 12, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02991-6

关键词: 腺样囊性癌, 外泌体, 癌相关成纤维细胞, 肺转移, S100A9 IL-17轴