Axin1 通过抑制 GSK3β 活性稳定 S‑视蛋白并维持锥体光感受器存活

保护我们的色觉

每当我们走进阳光或瞥见明亮的屏幕时，眼内的微小细胞就忙于将光转化为视觉。这些被称为光感受器的细胞十分脆弱，在许多致盲性疾病中会逐渐丧失。该研究揭示了一种鲜为人知的“组织”蛋白 Axin1 如何通过将关键的感光分子保持在适当位置并缓和细胞内危险的应激反应来保护锥体光感受器——也就是赋予我们白昼和色觉的细胞。

锥体如何看世界

我们的视网膜包含两类主要的光感受器：在昏暗环境中负责黑白视野的杆细胞，以及在明亮环境下负责色觉的锥体细胞。锥体携带特殊色素，包括对短波长（蓝光）最敏感的 S‑视蛋白。这些色素位于每个光感受器末端狭长且层叠的区域——外节，在这里入射光被转换为电信号。由于该区域持续受到光轰击并且需要快速更新，它特别容易受到损伤以及细胞“折叠蛋白工厂”——内质网（ER）应激的影响。当内质网被错误折叠或错位的蛋白淹没时，可能触发细胞自杀，从而促成视网膜退化和视力丧失。

锥体细胞中的隐蔽组织者

研究人员将注意力转向 Axin1，这是一种以在机体其他部位组织信号通路著称的支架蛋白。通过在小鼠视网膜中进行高分辨率染色，他们发现 Axin1 并非在全眼均匀分布，而是在锥体光感受器中富集，尤其是在腹侧（下方）视网膜，正好与 S‑视蛋白最为丰富的区域重合。在每个锥体内，Axin1 在外节聚集，与 S‑视蛋白高度重叠。随着发育进程，Axin1 与 S‑视蛋白同时出现，从小点状结构转变为标志成熟锥体外节的细长棒状结构。这种紧密的空间与时间上的对应暗示 Axin1 可能对于将 S‑视蛋白保持在适当位置以实现高效光感知至关重要。

失去 Axin1 会发生什么

为检验 Axin1 的重要性，研究团队采用病毒介导的基因编辑方法选择性地从小鼠锥体细胞中去除它。这些缺乏 Axin1 的动物在暴露于蓝光或绿光时瞳孔收缩缓慢，并在明暗偏好测试中表现异常，提示光感知受损。在显微镜下，它们的锥体外节显得紊乱：S‑视蛋白水平下降，色素未能形成光滑的棒状结构，而是破碎成散在的点状结构。周围的视网膜组织也出现早期异常迹象。支持色素层的紧密连接被破坏，锥体与下游神经元之间的突触标志物减少，平时安静的胶质细胞被激活，这些都是进行性视网膜退化的典型特征。

细胞内的应激与危险开关

缺失 Axin1 不仅改变了结构，还加剧了生化应激。在缺乏 Axin1 的小鼠视网膜中，内质网应激标志物如蛋白 CHOP 在光感受器层明显升高。在来源于锥体的 661W 细胞培养中，敲低 Axin1 使蓝光照射和化学性内质网应激剂妥布霉素（tunicamycin）变得更具毒性，导致内质网应激相关基因上调以及发生凋亡的细胞增多。研究将这种易感性与一个关键酶——GSK3β 联系起来：当 Axin1 水平下降时，GSK3β 活性升高。过度活化的 GSK3β 推动细胞走向更严重的内质网应激和死亡。相反，用小分子药物稳定 Axin1，或直接用氯化锂抑制 GSK3β，可以降低应激标志物，抑制 GSK3β 活性，并挽救许多细胞免于凋亡。

将保护机制转化为治疗策略

综上所述，这些发现将 Axin1 描绘为锥体光感受器的核心守护者。通过将 S‑视蛋白锚定在外节的正确位置并抑制促应激酶 GSK3β，Axin1 帮助锥体应对明亮且短波长光的持续挑战。当 Axin1 缺失或不稳定时，S‑视蛋白发生错位，内质网被问题蛋白淹没，应激通路被点燃，锥体被推向退化。由于许多人类致盲性疾病最终涉及锥体丧失和内质网应激驱动的细胞死亡，增强或模拟 Axin1 功能，或安全地调节 GSK3β 活性，可能为减缓或预防视网膜退化、保护我们的白昼与色觉开辟新途径。

引用: Xu, J., Man, J., Fan, Y. et al. Axin1 stabilizes S-opsin and maintains cone photoreceptor survival by inhibiting GSK3β activity. Cell Death Discov. 12, 109 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02968-5

关键词: 视网膜退化, 锥体光感受器, 内质网应激, Axin1, GSK3β