来自前列腺癌细胞对巨噬细胞的反馈机制，由STAT1强化，调控肿瘤进展和放疗耐受性

这项研究为何重要

放疗是治疗前列腺癌的重要手段，但许多肿瘤会逐渐失去反应性，导致疾病复发或转移。本研究揭示了前列腺癌细胞与邻近免疫细胞（巨噬细胞）之间一种被隐藏的化学“对话”，这种对话有助于肿瘤在放疗下存活。解析这一环路，研究者指出了若干新的药物靶点，可能使放疗对晚期前列腺癌患者更有效。

不同方式燃烧糖的癌细胞

像许多肿瘤一样，前列腺癌细胞依赖一种改变了的糖代谢方式，即有氧糖酵解。它们并不通过氧气完全分解糖，而是选择一种更快但效率较低的途径，产生大量乳酸。研究组在肿瘤细胞内鉴定出一种蛋白STAT1，作为开启这种嗜糖状态的关键开关。STAT1 提高了驱动糖酵解的三种核心酶的活性，增加了葡萄糖摄取和乳酸产生。在细胞培养和小鼠模型中，STAT1 水平较高的肿瘤生长更快、对放疗更具耐受性，而阻断糖酵解则削弱了这些侵袭性特征。

肿瘤代谢废物如何重塑免疫细胞

乳酸常被视为代谢“废物”，但在肿瘤微环境中它更像一种信号分子。研究者表明，前列腺癌细胞释放的乳酸通过一种名为MCT1的膜转运蛋白被巨噬细胞摄取。乳酸进入细胞后激活了称为NFκB的内在报警系统，促使巨噬细胞向一种被称为M2的辅助状态转变。M2型巨噬细胞往往不会攻击癌细胞，而是压制免疫反应并支持肿瘤生长，例如促进血管生成。当科学家们在癌细胞中阻断糖酵解、抑制乳酸产生或阻止乳酸进入巨噬细胞时，这些免疫细胞便从支持肿瘤的M2状态转向更具防御性的表型。

巨噬细胞向肿瘤反馈生长信号

故事并不止于巨噬细胞性格的改变。乳酸在巨噬细胞内激活NFκB后，巨噬细胞开始产生并分泌一种强效的信号分子MCP-1。该分子扩散回前列腺癌细胞并与表面受体CCR2结合。该结合在癌细胞内激活另一条通路，涉及JAK蛋白和STAT1。换言之，最初驱动过度糖代谢的STAT1，会再次被一条最终追溯到它所促成的乳酸的信号所激活。当研究者向前列腺癌细胞添加MCP-1时，糖酵解增强，细胞增殖和迁移能力提高，且对放疗诱导的DNA损伤修复更为高效。阻断CCR2或JAK可以阻止这些效应。

自我强化的生存回路

综合来看，结果揭示了癌细胞与巨噬细胞之间的自我强化回路。前列腺癌细胞内的STAT1增强糖分解并增加乳酸释放。这些乳酸被巨噬细胞摄入，激活NFκB并促使其进入支持肿瘤的M2状态，同时诱导MCP-1生成。MCP-1再返回癌细胞，激活CCR2和JAK/STAT1通路，进一步强化糖酵解和放疗耐受性。动物实验显示，阻断CCR2或JAK的药物，尤其与放疗联合使用时，可减缓肿瘤生长并减少M2巨噬细胞的存在，凸显了针对该环路的临床前景。

对患者意味着什么

对普通读者来说，关键观点是前列腺肿瘤与某些免疫细胞形成了一种化学伙伴关系，帮助肿瘤在放疗下幸存。肿瘤细胞改变了糖的利用方式，产生的乳酸将邻近巨噬细胞重新编程为盟友而非敌人。被重新编程的细胞又发回信号，使肿瘤更顽强、更难以消灭。通过在乳酸处理、MCP-1信号或下游JAK/STAT1通路等环节中断这一回路，未来的治疗或能削弱肿瘤的防御，使放疗更有效，为难治性前列腺癌患者带来新的希望。

引用: Chen, JY., Xue, YT., Lin, B. et al. A feedback mechanism from prostate cancer cells to macrophages, reinforced by STAT1, regulates tumor progression and resistance to radiotherapy. Cell Death Dis 17, 282 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08577-5

关键词: 前列腺癌, 放疗耐受性, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, 乳酸代谢