YAP1 的 O-GlcNAc 糖基化通过与 HIF1α 转录因子结合并激活自噬与线粒体自噬，促进肺移植缺血-再灌注损伤

这对肺移植患者为何重要

肺移植可为严重肺病患者带来第二次生命机会，但新移植的肺在血流被切断然后恢复时，常会遭遇一波损伤。所谓的缺血–再灌注损伤会使患者肺脏变得脆弱、延长重症监护时间，并影响长期结局。本文所基于的研究揭示了肺细胞内一条隐蔽的分子连锁反应，这条反应有助于驱动早期损伤，指向了未来可能让肺移植更安全、更成功的新药物靶点。

由缺氧触发的连锁反应

在移植过程中，供体肺暂时失去血液和氧气，然后在连接受体循环时被突然重新暴露。研究者在体外用肺细胞和血管内皮细胞，以及在大鼠肺移植模型中模拟了这种供氧的中断与恢复。他们发现，这种应激强烈激活了细胞内负责生长与存活调控的 Hippo–YAP 通路。被激活后，YAP1 蛋白进入细胞核并与其他因子协同，开关许多基因。在本研究中，缺氧后再氧合使 YAP1 及其相关基因活性显著上升，这一激增与细胞死亡以及促炎分子释放紧密相关，这些变化会引发并削弱移植肺的炎症反应。

自我清理过度反应

细胞依赖一种称为自噬的“自我清理”系统来降解并回收损耗的组分，同时通过更有针对性的线粒体自噬来清除受损的线粒体——细胞的小型能量工厂。在适度情况下，这些过程有助于细胞应对压力。但研究团队发现，在缺氧并随即再氧合后，肺细胞和移植肺中的自噬与线粒体自噬明显增强。显微镜下可见更多回收囊泡以及线粒体被吞噬和降解的迹象。与此同时，动物出现肺组织水肿和结构损伤，并伴随更多细胞发生程序性死亡。这提示在移植情境中，自我清理机制被推向过度，开始助长损伤而非提供保护。

改变蛋白行为的糖基标记

科学家接着探究为何在这些条件下 YAP1 会变得有害。他们关注一种名为 O-GlcNAc 的小型糖基标签，这种标签可添加到许多蛋白上并改变其行为，由一种称为 OGT 的酶完成添加。他们发现，缺氧与再氧合不仅增加了细胞内整体的 O-GlcNAc 标记水平，而且特别增强了 YAP1 的糖基化。当 YAP1 带有该糖基标签时，它与另一个关键的氧感应蛋白 HIF1α 的结合更为紧密，而 HIF1α 通常通过启动保护性基因帮助细胞适应低氧。生化实验显示，被糖基化的 YAP1 将 HIF1α 招募到控制自噬与线粒体自噬的基因调控区，从而提升这些基因的活性，进一步放大细胞的回收与应激反应。

关闭有害循环

为检验是否能遏制该通路，研究者用遗传学工具下调了 YAP1 本身或负责添加糖基的酶 OGT。在细胞模型中，降低 YAP1 减弱了应激通路的激活，抑制了过度的自噬与线粒体自噬，并减少了再氧合后发生的细胞死亡。在大鼠移植肺中，敲低 YAP1 或 OGT 降低了组织水肿、自噬和线粒体损解的标志，并减少了程序性细胞死亡的细胞数。值得注意的是，阻断 OGT 也减少了 YAP1 的糖基化及其招募 HIF1α 到自噬相关基因的能力，直接削弱了研究小组所发现的有害闭环。

对未来移植的意义

总之，该研究表明 YAP1 蛋白上的一个小化学标签可以将正常的应激响应网络变为移植后肺损伤的驱动因子。通过帮助 YAP1 与氧传感器 HIF1α 紧密结合并将细胞自噬推高到不健康的水平，这一标签促进了新肺的水肿、结构损伤和细胞丧失。研究结果提示，旨在抑制 YAP1 活性、阻断 OGT 对其的糖基化，或审慎调节自噬与线粒体自噬的药物，可能为保护移植肺免受早期损伤提供新策略，从而改善受者的存活率和生活质量。

引用: Dai, S., Wan, X., Xia, L. et al. O-GlcNAcylation of YAP1 promotes lung transplant ischemia-reperfusion injury via binding to HIF1α transcription factor and activating autophagy and mitophagy. Cell Death Dis 17, 311 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08548-w

关键词: 肺移植, 缺血再灌注损伤, YAP1, 自噬, 线粒体自噬