雄激素受体依赖的 DRAM1 激活驱动 BRAFV600 突变黑色素瘤对 BRAF 抑制剂的自噬耐药

为何某些皮肤癌能巧妙躲过强效药物

靶向药物已经改变了许多晚期黑色素瘤患者的治疗前景，这是一种侵袭性皮肤癌。但这些疗法常常在数月后失效，因为肿瘤发生适应并再次生长。本研究揭示了黑色素瘤细胞使用的一种隐蔽生存伎俩：它们启动一种在男性生理中更常见的激素感受器，并利用细胞自身的回收系统来躲避疗法的作用。理解这一逃逸通路或能为更聪明的药物组合铺平道路，使控制癌症的时间更长。

深入观察耐药的黑色素瘤

约一半的黑色素瘤携带 BRAF 基因的特定 DNA 变异，使肿瘤细胞生长更快。抑制 BRAF 的药物，常与相关的 MEK 抑制剂联合使用，可以显著缩小这些肿瘤。不幸的是，许多患者在两年内疾病会复发。临床上也注意到男性对这些药物的反应往往不如女性，这引发了关于性别相关激素及其受体在耐药中作用的疑问。

一位男性激素感受器成为焦点

研究者把注意力集中在雄激素受体上，这是细胞内一种通常对睾酮等男性激素有反应的蛋白。尽管黑色素瘤并非典型的“激素驱动”癌症，早期工作显示该受体能使黑色素瘤细胞更具侵袭性。在本研究中，团队将多种黑色素瘤细胞系暴露于 BRAF 和 MEK 抑制剂，发现这些药物本身促使细胞产生更多雄激素受体，无论原始肿瘤来自男性或女性患者。被工程化携带额外受体拷贝的细胞在面对 BRAF 阻断药时生存得更好并形成更多集落，而真实患者在治疗后取的肿瘤样本其受体水平也比治疗前的样本更高。

启动细胞的回收与清理系统

随后团队探究雄激素受体如何帮助黑色素瘤细胞抵抗治疗。他们关注自噬——细胞内的内建清理与回收过程，这一过程视情境可促细胞死亡或帮助细胞在压力下生存。通过显微镜、荧光报告系统和蛋白标记物，他们表明在黑色素瘤细胞中增强雄激素受体会明显增加执行自噬的小囊泡与消化室的形成与周转。用化学抑制剂阻断这一回收通路会使富含受体的细胞对 BRAF 抑制剂更为敏感，而激活自噬则能部分挽救那些受体被沉默的细胞。综合这些实验证据表明，该受体通过提升一种保护性的细胞自清理形式来支持药物耐受。

名为 DRAM1 的关键开关将激素与回收连接起来

为了确定哪些基因将雄激素受体与回收机械连接起来，研究者挖掘了若干大型基因表达数据集。其中一个基因 DRAM1 脱颖而出：它不仅被受体强烈诱导，而且在暴露于 BRAF 抑制剂的细胞和肿瘤中始终升高。DRAM1 编码一种位于细胞回收与消化隔室膜上的蛋白。当团队强制让黑色素瘤细胞表达更多 DRAM1，自噬增加；当他们降低 DRAM1 水平时，自噬和药物耐受均下降。他们还展示了雄激素受体可直接结合 DRAM1 基因中的特定调控序列并启动其表达，建立了一条从药物暴露到受体上升再到 DRAM1 激活与回收增强的清晰链条。

双管齐下阻断癌症的逃逸

由于该激素—回收轴在耐药中似乎居于核心地位，科学家测试了同时阻断两端是否尤其有效。在细胞培养中，他们用一种可降解受体的现代药物（ARV110）去除雄激素受体，并与自噬抑制剂联合用于 BRAF 耐药的黑色素瘤细胞。与单药相比，该组合显著降低了耐药细胞的存活率。在携带耐药人源黑色素瘤肿瘤的小鼠中，相同的双重治疗使肿瘤更明显缩小并更长时间减缓生长，且未见明显主要器官损伤或体重下降。来自治疗小鼠的肿瘤显示受体、DRAM1 及回收标记物水平均降低，证实该通路已被成功关闭。

这对黑色素瘤患者意味着什么

这些发现揭示 BRAF 靶向疗法会无意间在黑色素瘤细胞中激活一种男性激素感受器，而该受体通过 DRAM1 打开回收程序，帮助肿瘤存活。对非专业读者来说，这有点像在给癌症用强效药物的同时，肿瘤悄悄构建了更好的废物处理和修复系统，从而经受住攻击。通过同时切断激素感受器和回收机械，研究者在临床前模型中使耐药肿瘤再次变得脆弱。尽管仍需更多工作以确认对患者的安全性和益处，这项研究表明，针对激素信号和细胞回收的精心设计组合有朝一日可能延长现有黑色素瘤治疗的效力与持续时间。

引用: Zhi, D., Wu, B., Yang, J. et al. Androgen receptor-dependent DRAM1 activation drives autophagic resistance to BRAF inhibitors in BRAFV600-mutant melanoma. Cell Death Dis 17, 265 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08547-x

关键词: 黑色素瘤, 药物耐药, 雄激素受体, 自噬, BRAF 抑制剂