长非编码RNA ADEI/miR-93-3p/STAT3 轴通过调控 PD-1/PD-L1 免疫检查点促进 Epstein–Barr 病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的进展与免疫逃逸

这对我们的免疫防御为何重要

一些与常见的 Epstein–Barr 病毒（EBV）相关的淋巴瘤特别难治，且常常能逃避免疫系统的攻击。这项研究揭示了这些肿瘤内部的一种隐秘通讯机制：由外泌体携带的一种长RNA分子，这种“微小泡”有助于肿瘤生长并在免疫细胞面前隐匿。理解这种隐蔽的对话可能为诊断和治疗这些顽固性血液肿瘤开辟新路径。

一种倾斜免疫平衡的病毒

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤。当肿瘤细胞携带 EBV 时，患者对标准化疗-免疫治疗的反应往往更差。研究人员首先在体外比较了 EBV 阳性与 EBV 阴性的淋巴瘤细胞，发现 EBV 感染使淋巴瘤细胞增殖更快、克隆形成更多，并在小鼠中形成更大的肿瘤。EBV 阳性细胞还显示出更多的表面分子 PD-L1，PD-L1 与免疫细胞上的 PD-1 结合可关闭它们的攻击功能。当研究组将淋巴瘤细胞与杀伤性 CD8 T 细胞混合培养时，EBV 阳性肿瘤减少了这些 T 细胞的数量和效力，这种效应可被阻断 PD-1/PD-L1 的抗体所逆转。

一种助长肿瘤生长与隐匿的长RNA

为了解 EBV 如何重塑肿瘤行为，研究组关注了长非编码 RNA——这类不编码蛋白但能调控多种细胞过程的 RNA 序列。通过扫描 EBV 阳性与阴性 DLBCL 细胞分泌的外泌体中的 RNA 成分，他们发现了一种此前未注释的 RNA，命名为 lncADEI，在 EBV 阳性细胞及其外泌体中显著上调。强制使淋巴瘤细胞表达更多 lncADEI 会促进细胞增殖、增加克隆形成并抵抗程序性细胞死亡。降低 lncADEI 则产生相反效果，在体外培养和小鼠肿瘤模型中均减缓生长并增加细胞死亡。

lncADEI 如何重编免疫逃逸

研究人员随后追踪 lncADEI 如何与 PD-1/PD-L1 免疫检查点相连。在淋巴瘤细胞内，lncADEI 主要位于细胞质中，充当对一种小型调控 RNA miR-93-3p 的“海绵”。在正常情况下，miR-93-3p 通过与 STAT3 的信使 RNA 结合来抑制该关键信号蛋白的产生和表达。当 lncADEI 吸附 miR-93-3p 时，更多的 STAT3 被合成并激活。随后，STAT3 直接结合淋巴瘤细胞中 PD-L1 基因的调控区，提升 PD-L1 的表达。该链条——lncADEI 吸收 miR-93-3p，释放 STAT3，进而驱动 PD-L1——导致肿瘤细胞表面 PD-L1 增多，对 CD8 T 细胞发出更强的抑制信号并降低 T 细胞活性。

传播“坏指令”的外泌体邮件

EBV 阳性淋巴瘤细胞不会把 lncADEI 闭门独享。它们分泌的外泌体数量明显多于 EBV 阴性细胞，这些外泌体富含 lncADEI。当 EBV 阴性的淋巴瘤细胞暴露于来自 EBV 阳性细胞的外泌体时，这些外泌体被摄取，细胞内 lncADEI 水平上升，细胞行为变得更具攻击性——增殖加快、克隆形成增多。在包含 T 细胞的混合培养中，富含 lncADEI 的外泌体减少了 CD8 T 细胞的数量和杀伤能力，并增加了这些免疫细胞表面的 PD-1，进一步削弱免疫反应。这表明 EBV 阳性肿瘤可以通过富含 lncADEI 的外泌体“教育”邻近肿瘤细胞并重塑微环境。

来自患者血液样本的线索

为将这些实验室发现与真实疾病联系起来，研究组在 47 名 DLBCL 患者的血液外泌体中测量了 lncADEI。肿瘤为 EBV 阳性的患者，其血液外泌体中 lncADEI 水平显著高于 EBV 阴性患者。血中高水平的 lncADEI 还与更晚期的疾病分期、更具侵袭性的肿瘤亚型、更高的常规风险评分以及升高的组织损伤标志物相关。这些模式提示血液中外泌体 lncADEI 可能作为一种微创指标，用于提示 EBV 驱动的淋巴瘤及其严重程度。

这对未来治疗有何意义

通俗地说，这项工作揭示了 EBV 相关淋巴瘤使用的一种三步“把戏”：它们过量产生一种长 RNA（lncADEI）、将其装入可迁移的囊泡，并在肿瘤细胞内外利用该 RNA 提升一个已知的免疫制动分子 PD-L1。结果是肿瘤生长加速而 T 细胞攻击被抑制。由于这条链中的每一步——lncADEI 本身、其与 miR-93-3p/STAT3 的相互作用，以及富含 lncADEI 的外泌体释放——都提供了潜在的干预或测量切入点，研究为改进免疫治疗和通过简单血液检测监测 EBV 相关淋巴瘤指出了新的策略。

引用: Zheng, W., Lai, G., Liao, Z. et al. Long noncoding RNA ADEI/miR-93-3p/STAT3 axis promotes Epstein–Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma progression and immune evasion through regulating the PD-1/PD-L1 checkpoint. Cell Death Dis 17, 280 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08532-4

关键词: Epstein–Barr 病毒淋巴瘤, 免疫检查点, 长非编码RNA, 外泌体, STAT3 信号通路