去泛素化酶 UCH-L1 通过稳定 PKM2 促进糖酵解，从而赋予三阴性乳腺癌对紫杉醇的耐药性

这项研究对患者意味着什么

化疗仍然是三阴性乳腺癌患者为数不多的治疗选项之一。这类肿瘤侵袭性强，缺乏常见药物靶点。然而，许多肿瘤最终学会对像紫杉醇这样的强效药物产生耐受，使癌症复发和转移。该研究揭示了癌细胞内一条隐蔽的回路，通过重编程其糖代谢来帮助肿瘤抵抗紫杉醇，并指出了一个潜在薄弱点，未来的治疗或可针对该靶点延长化疗的有效期。

一种难治的乳腺癌

三阴性乳腺癌的定义在于缺失：缺乏雌激素受体、孕激素受体和许多现代药物针对的 HER2 生长因子受体。因此，标准化疗仍是治疗主力。紫杉醇就是其中一种常用药物，全球广泛应用。然而，相当一部分患者要么起始对药物反应不佳，要么随着时间产生耐药，导致肿瘤复发和生存率下降。临床上长期观察到这一模式，但一直缺乏可以预测哪些肿瘤会对紫杉醇耐药的明确标志物和驱动这一耐药的分子开关。

一种神经蛋白在乳腺肿瘤中升高

研究者关注了一种名为 UCH‑L1 的蛋白，因其在神经细胞和脑部疾病中的作用而闻名。通过挖掘公共癌症数据库并分析三阴性乳腺癌患者的肿瘤样本，他们发现 UCH‑L1 在这些肿瘤中的表达显著高于正常乳腺组织。肿瘤中 UCH‑L1 较高的患者通常生存时间较短，且从化疗（尤其是紫杉醇或相关药物）中获益较少。在体外培养的癌细胞系中，提高 UCH‑L1 水平使细胞对紫杉醇更难被杀死，而降低 UCH‑L1 则相反——在细胞培养和小鼠肿瘤模型中均得到验证。

癌细胞的“糖瘾”与药物耐受

癌细胞常偏好一种快速但效率低的糖代谢方式，称为有氧糖酵解或沃伯格效应。这种“糖冲”提供快速能量和生长所需的构建模块，已与对多种治疗的耐受相关。当团队比较有无 UCH‑L1 的癌细胞时，观察到代谢行为的明显差异。降低 UCH‑L1 的细胞摄取更少葡萄糖、产生更少乳酸并且细胞能量产出降低；而增加 UCH‑L1 的细胞则呈现相反的模式，并伴有更强的与糖酵解相关的酸化信号。重要的是，当研究者用一种名为 2‑DG 的化合物抑制糖酵解时，UCH‑L1 对紫杉醇的保护作用大体消失。这表明 UCH‑L1 通过增强糖代谢来在很大程度上帮助癌细胞抵御化疗。

保护肿瘤“燃料”的蛋白伙伴关系

进一步探查时，研究人员寻找 UCH‑L1 在细胞内的直接互作伙伴，聚焦到位于糖酵解关键节点的酶 PKM2。通常，PKM2 的水平由一种称为泛素的细胞回收标签调节，泛素标记会将蛋白送去降解。UCH‑L1 是一种能去除泛素的“去标签”酶。研究显示 UCH‑L1 与 PKM2 的尾部区域发生物理结合，并专一性地切除一种将 PKM2 送入细胞降解系统的泛素链。通过在 PKM2 的特定位点切断这些链，UCH‑L1 防止了其被降解，从而稳定了这项酶。PKM2 增多后，糖酵解更为活跃，为肿瘤提供能量，帮助其在紫杉醇作用下生存下来。

在顽固肿瘤中逆转耐药

研究团队接着研究了来自患者数据集和实验模型的紫杉醇耐药三阴性乳腺癌细胞。在这些耐药细胞中，UCH‑L1 与 PKM2 水平均升高，且糖酵解活性增强。沉默 UCH‑L1 或 PKM2，或化学抑制糖酵解，使这些顽固细胞重新对紫杉醇敏感，恢复细胞凋亡并在小鼠中使肿瘤缩小。将 PKM2 重新引入 UCH‑L1 缺失的肿瘤会抹去大部分这种敏感性恢复，强调了 PKM2 在该耐药回路中的关键下游作用。在患者肿瘤样本中，UCH‑L1 与 PKM2 常呈同时升高，高水平的 PKM2 也与化疗后更差的结局相关。

对未来治疗的意义

对非专业读者而言，结论是：一些三阴性乳腺癌通过激活一台由 UCH‑L1 与 PKM2 协同驱动的“糖代谢引擎”来存活紫杉醇。UCH‑L1 像一位保护性的修护者，防止 PKM2 被降解，使癌细胞产生更多能量，从而抵抗化疗造成的损伤。检测肿瘤中的 UCH‑L1 或 PKM2 水平可能有助于预测患者对紫杉醇的反应，而抑制 UCH‑L1、PKM2 或糖酵解的药物未来或可与标准化疗联用，以克服或预防耐药，从而改善这种顽固癌症患者的结局。

引用: Chen, X., Zhou, X., Meng, Y. et al. Deubiquitinase UCH-L1 confers paclitaxel resistance via stabilizing PKM2 to promote glycolysis in triple-negative breast cancer. Cell Death Dis 17, 261 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08521-7

关键词: 三阴性乳腺癌, 紫杉醇耐药, 肿瘤代谢, 糖酵解, PKM2