乌本尼昔与PD-L1阻断在胃癌中协同作用：通过与UBE3A竞争性结合LAP3

这项研究为何重要

对于许多晚期胃癌患者来说，能够“松开免疫刹车”的现代免疫治疗药物带来了新的希望——但它们仍然只对少数患者有效。该研究提出了一个具有现实意义的问题：能否将一种较早获批的免疫增强药物乌本尼昔重新用于提升这些药物的疗效，以及其机制为何有助于治疗？研究人员揭示了肿瘤用来逃避免疫攻击的一个隐蔽分子伎俩，并展示了乌本尼昔如何逆转这一机制，为更有效的联合治疗打开了可能性。

癌症免疫治疗的新伙伴

这项工作聚焦于胃（胃部）癌，这是一种仍然高发且致死率高的疾病，尤其在中国。阻断PD-1或PD-L1——这些抑制免疫反应的蛋白——的药物如今已成为治疗的支柱。然而大多数患者要么从未回应，要么最终出现复发。作者将目光投向乌本尼昔，这是一种长期获批、用于化疗和放疗辅助的药物，已知能刺激免疫细胞。他们想知道将乌本尼昔与PD-L1阻断抗体联用是否能使肿瘤更易受到直接毁伤肿瘤细胞的杀伤性T细胞的攻击。

将药物组合付诸检验

研究者使用一种小鼠胃癌模型，该模型中肿瘤被工程化以过表达一种叫LAP3的蛋白，分别给动物施以乌本尼昔、抗PD-L1、两者联合或无治疗。单独每种治疗都能缩小肿瘤，但联合治疗效果尤为突出：所有接受联合治疗的鼠肿瘤均完全退缩，且生存率较单用PD-L1阻断更有改善。免疫学分析显示，联合治疗显著增加并激活了CD8“杀伤”性T细胞，这些细胞释放更多毒性分子和炎性介质。重要的是，该疗法未见明显肝损伤或体重下降，提示该策略可能在不致过于激烈的情况下具有强效性。

保护肿瘤的隐蔽开关

为弄清乌本尼昔为何有效，研究人员聚焦于其抑制的酶LAP3。他们发现人类胃肿瘤中LAP3水平高于正常胃组织，且LAP3高表达的患者预后较差。在患者样本和小鼠肿瘤中，LAP3高表达与肿瘤内CD8 T细胞数量减少相关，而其他免疫细胞类型未见明显变化。当在肿瘤细胞中实验性降低LAP3时，肿瘤生长放缓，吸引更多CD8 T细胞，并在体外试验中更易被这些细胞杀死。综合数据表明，LAP3不仅是旁观者，而是促进免疫逃逸的主动因子。

肿瘤如何利用LAP3维持“刹车”

进一步研究揭示了LAP3如何保护肿瘤细胞免受免疫攻击。研究人员发现，LAP3有助于稳定PD-L1——肿瘤细胞表面的关键“刹车”蛋白，可抑制T细胞。通常，PD-L1会被标记上小蛋白标签，从而被细胞的降解机制清除。一种名为UBE3A的酶会连接这些标签，导致PD-L1降解。LAP3与UBE3A发生物理结合，通过这种结合阻止UBE3A标记PD-L1。因此，PD-L1在肿瘤表面积累，形成对抗CD8 T细胞的保护屏障。当降低LAP3水平或阻断其作用时，PD-L1被标记得更多、更快地被降解，其表面水平下降——允许T细胞接近并发起攻击。

乌本尼昔如何改变平衡

研究接着表明乌本尼昔通过干扰LAP3–UBE3A相互作用发挥作用。计算建模和生化实验显示，乌本尼昔位于LAP3中与UBE3A相互作用的相同区域，进行竞争性结合。这种竞争性结合将UBE3A从LAP3处撬离，释放出UBE3A去标记PD-L1以促其降解。在细胞实验中，乌本尼昔降低了肿瘤表面的PD-L1水平，增加了PD-L1的降解性标记，并逆转了LAP3过表达导致的PD-L1升高效应。在活体小鼠中，这一分子层面的变化转化为更活跃的CD8 T细胞，并在乌本尼昔与PD-L1阻断联合时带来显著的肿瘤控制。

这对患者意味着什么

总体而言，该研究描绘了一幅清晰图景：许多胃肿瘤过度产生LAP3，帮助它们维持高水平的PD-L1，从而躲避免疫系统。乌本尼昔通过阻断LAP3与UBE3A的结合打破了这种保护，使PD-L1得以被清除。随着癌细胞表面“刹车”减少，PD-L1阻断药物与杀伤性T细胞可以更有效地协同工作。由于乌本尼昔已在临床使用且LAP3可在肿瘤样本中检测到，这项研究为改善胃癌免疫治疗（以及可能的其他LAP3升高的癌种）提供了一个具体且可检验的策略。

引用: Zhao, C., Li, J., Zheng, J. et al. Ubenimex synergizes with the PD-L1 blockade in gastric cancer by competitively binding LAP3 with UBE3A. Cell Death Dis 17, 241 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08509-3

关键词: 胃癌, 免疫治疗, PD-L1, 乌本尼昔, LAP3