乳酸化作为癌症中代谢‑表观遗传开关：在细胞死亡抵抗与治疗脆弱性中的双重作用

当代谢废物成为癌症信号

长期以来，乳酸——在剧烈运动时在肌肉中积累的分子——被视为生物学废弃物。本文指出，在肿瘤中，乳酸远非无用。癌细胞将其重新利用为一种强有力的化学信号，重编程基因的读取方式和蛋白质的行为，帮助肿瘤抵抗化疗、放疗，甚至最前沿的免疫疗法。理解这种隐藏的“乳酸语言”可能开启预测哪些治疗会失败以及如何将癌症的防御转化为自身弱点的新途径。

写在癌症蛋白上的隐藏密码

作者聚焦于一种新近发现的修饰，称为乳酸化：乳酸可以附着在蛋白质特定位点上的微小化学标签。这些标签既存在于包装DNA的组蛋白上，也出现在许多负责DNA修复、细胞应激和免疫信号的执行蛋白上。专门的酶可以添加或移除乳酸化，而其它“读取器”蛋白能够感知这种修饰并调整基因活性。它们共同构成一个分子配线板，将普通的代谢副产物转化为持久的生存指令。在充斥乳酸的高速生长肿瘤中，这个配线板持续工作，使癌症对损伤更加顽固，并塑造其与周围免疫细胞和血管的相互作用。

肿瘤如何利用乳酸规避死亡

综述显示，乳酸化支撑了癌症许多逃避细胞死亡的途径。在肿瘤细胞内，这些标签增强DNA修复系统，使化疗和放疗引起的断裂迅速被修补。它们还重编程铁代谢和抗氧化通路以阻止铁死亡（一种铁驱动的氧化性细胞死亡），并调节铜相关通路，这些通路在某些情境下可以保护细胞，或在另一些情境下使其易于被消灭。乳酸化帮助细胞增强自噬维持、保持与复发相关的干性特质，并增加将化疗药物排出的药物泵。这些防御并非孤立运行，而是形成一个灵活的网络，可以在基因毒性胁迫下优先支持DNA修复，或在铁或活性分子积累时转向控制氧化应激。

塑造肿瘤的“邻里”环境

乳酸化还重塑更广泛的肿瘤微环境。在癌细胞表面，它提高PD‑L1及相关分子的水平，这些分子对T细胞发出“不要攻击我”的信号，削弱免疫检查点药物的效果。在邻近的免疫细胞中，乳酸化将巨噬细胞诱导为支持肿瘤的养护状态，扩大抑制免疫的调节性T细胞，并削弱细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的杀伤能力。在血管和基质细胞中，乳酸化提升促使异常新生血管生长的因子，同时帮助肿瘤细胞抵抗低氧和营养匮乏等严苛条件。在这些情境中，少数反复出现的修饰——例如位于特定组蛋白位置H3K18的乳酸化——充当中心枢纽，将肿瘤的代谢状态传递为协调的免疫、血管和生存程序。

将防御网络转变为弱点

由于这种由乳酸驱动的编码对耐受性至关重要，它也成为一个有吸引力的靶点。作者描述了在多种癌症模型中正在测试的三类主要策略。第一，降低乳酸产生的药物，例如阻断关键酶的一种现有抗癫痫药，可降低整体乳酸化并使肿瘤对常规化疗重新敏感。第二，干预安装乳酸化的酶和蛋白复合体的化合物，可以更有选择性地抑制有问题的修饰，例如促进免疫逃逸的那些。第三，极其精确的工具——设计肽、抗体或小分子——靶向驱动DNA修复或免疫抑制的特定蛋白上的单个乳酸化位点，以最小的附带损伤摧毁这些功能。早期的临床前研究，甚至少量临床经验，都表明这些方法能显著放大化疗、放疗和免疫疗法的效果。

从生化奇趣到治疗指南

归根结底，文章认为乳酸化不是一种生化奇观，而是帮助肿瘤生存并适应治疗的核心开关。测量乳酸化模式——所谓的乳酸组学特征——可能比仅仅监测血液中乳酸水平或影像学检查更具信息量，为预测谁会对特定药物产生反应提供更精确的依据。与此同时，经过精心设计的治疗来抑制或重定向这一开关，可能暴露目前看似固若金汤的肿瘤的隐藏弱点。通过解读这种简单代谢副产物如何在癌症蛋白上书写指令，研究者正在发现一层新的脆弱性，可被用于更有针对性、更持久的癌症控制。

引用: Yang, C., Yang, R., Zheng, B. et al. Lactylation as a metabolic-epigenetic switch in cancer: dual roles in cell death resistance and therapeutic vulnerability. Cell Death Dis 17, 298 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08494-7

关键词: 乳酸化, 癌症治疗耐受, 肿瘤微环境, 代谢信号, 精准肿瘤学