HPDL功能丧失变体通过改变线粒体功能损害人类皮层发育

为什么细小的细胞“发电厂”对生长中的大脑至关重要

大多数人在想象大脑如何发育时会想到基因和神经连接。该研究表明，另一个常被忽视的因素——位于细胞内的小型发电站线粒体——也能影响大脑的形成。通过研究与HPDL基因相关的罕见儿童运动障碍，作者揭示了能量产生故障如何导致发育中皮层变小，这一区域对运动、思维和行为至关重要。

一种罕见运动障碍为研究大脑生长提供了窗口

一些携带HPDL基因变异的儿童会出现遗传性痉挛性截瘫，这种疾病导致腿部僵硬和无力，并伴有癫痫、发育迟缓，严重时出现比正常小的头颅（小头畸形）。尽管已知HPDL蛋白定位于线粒体，其确切功能以及为何其缺失会损害大脑仍不清楚。研究人员使用了多种人类细胞模型，包括类神经肿瘤细胞和来自患者皮肤样本培养的脑细胞，来检验HPDL是否对正常大脑发育和线粒体健康必不可少。

关闭HPDL会发生什么

首先，团队在一株人类神经母细胞瘤细胞系中使用CRISPR基因编辑关闭了HPDL。在缺失HPDL的情况下，这些细胞丧失了全长蛋白并出现明显的线粒体问题。通常协同产生能量的呼吸链蛋白大型复合体被扰乱，与氧气利用相关的关键组分减少。细胞的耗氧量下降、与能量相关的呼吸减少，同时产生更多的活性氧——这种有害副产物常被称为“氧化应激”。然而线粒体的总数并未减少，且辅酶Q10（一种能量传递的关键分子）水平反而升高，提示线粒体功能存在质量上的缺陷，而不仅仅是数量上的减少。

培养皿中的脑组织显示出早期过量生成神经元

为观察HPDL缺失如何影响真实的人类大脑发育，研究人员将四名受影响儿童的皮肤细胞重编程为诱导多能干细胞，然后引导它们形成皮层神经细胞和三维“微脑”（类器官）。在发育早期——多数细胞本应仍作为神经祖细胞分裂的阶段——HPDL突变培养物中已经包含更多成熟神经元和更少的祖细胞。基因表达谱支持这一点：驱动神经元形成的通路过早激活，而维持细胞处于增殖状态的通路被下调。在类器官中，这种从构建基块到成型神经元的过早转变导致了明显更小的类脑结构，与病情最严重儿童的微小脑体积相呼应。

受损的“发电厂”和压力下的细胞

更深入的观察显示，HPDL突变的脑细胞氧化磷酸化受损——这是线粒体产生能量的主要方式。酶染色显示一个关键线粒体复合体的活性较弱，其他指标则表明线粒体膜电位发生改变。在许多突变细胞中，一种通常负责合成ATP的关键酶似乎反向运作以维持膜电位，这表明存在严重的代谢压力。在各患者细胞系中，活性氧一贯升高，通常存在的呼吸链大型复合体形成较差。这些线粒体变化与过早产生神经元的时间和程度密切相关。

测试缓解细胞压力的方法

由于氧化应激和受扰的辅酶Q10代谢似乎是核心问题，团队测试了针对这些问题的处理是否能减缓向神经元生成的过度推进。他们在早期皮层培养物中加入了两种抗氧化剂和4-羟基苯甲酸（一种与辅酶Q10合成相关的小分子）。在若干来源于患者的细胞系中，这些化合物部分减少了过早的神经发生，但反应取决于具体的HPDL突变。有些细胞系主要对抗氧化剂有反应，有些对辅酶Q10前体有反应，而有一例则没有反应。这种与突变相关的差异表明，HPDL相关疾病可能需要个体化的治疗策略。

这对儿童和未来疗法意味着什么

简单来说，这项研究表明HPDL在早期发育中充当着保护大脑“构件库”的角色。当HPDL失效时，线粒体效率降低且压力过大，促使祖细胞过早分化为神经元。可分裂细胞的储备被耗尽，皮层无法达到其应有的大小，连接模式发生改变，从而促成运动问题和其他症状。抗氧化剂和与辅酶Q10相关化合物所见的部分改善提示，调整细胞能量平衡和氧化应激或许有朝一日能帮助患有HPDL突变的儿童，以及其他线粒体相关脑病的患者。

引用: Baggiani, M., Desbats, M.A., Naef, V. et al. Loss of function variants in HPDL impair human cortical development via alterations of mitochondrial function. Cell Death Dis 17, 237 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08476-9

关键词: HPDL, 线粒体, 皮层发育, 小头畸形, 氧化应激