RIPK1通过调控基因表达和激酶信号在小鼠自反性β细胞模型中决定β细胞命运

为何拯救胰岛素生成细胞很重要

1型糖尿病在于机体自身免疫系统破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞。β细胞一旦丢失，患者便需依赖终生胰岛素注射。本研究探讨了β细胞内一个关键的“开关”——RIPK1，它在免疫攻击期间帮助决定这些细胞是存活还是死亡。理解并控制这一开关，可能为保护残存β细胞并延缓或缓和1型糖尿病的进程打开新途径。

β细胞内的应激开关

在1型糖尿病发展时，β细胞处于一个充满敌意的环境中。免疫细胞释放炎性信号，如TNFα和IFNγ，促使β细胞走向应激与死亡。蛋白RIPK1在许多细胞类型中充当中央决策者，整合这些信号并将细胞引向生存或不同形式的程序性死亡。在这项工作中，研究人员探讨了在遭受免疫攻击的β细胞中，RIPK1是否发挥相同作用，以及降低RIPK1活性是否能帮助这些细胞存活。

易患糖尿病的细胞中RIPK1水平升高

研究团队首先寻找RIPK1与1型糖尿病相关的证据。他们发现炎性信号能提高小鼠β细胞系和体外培养的人类β细胞中RIPK1的活性。在小鼠和人类的胰腺组织中，RIPK1在产胰岛素细胞中明显可见。重要的是，易患糖尿病的NOD小鼠的胰岛随着年龄增长和自身免疫增强，Ripk1基因活性也增高。来自人类供体的单细胞基因数据呈现出类似模式：1型糖尿病患者的β细胞比非糖尿病供体的β细胞具有更多的RIPK1 RNA。这些观察共同指向RIPK1作为一种应激相关蛋白，在β细胞承受自身免疫压力时变得更为活跃。

阻断RIPK1有助于β细胞存活

接着，研究者测试了阻断RIPK1会产生何种影响。在暴露于炎性信号的小鼠β细胞中，RIPK1通常被激活并导致细胞死亡增加。当科学家使用小分子类药物抑制RIPK1活性或减少细胞内其含量时，死亡的β细胞明显减少。随后他们使用基因编辑工具削弱Ripk1基因本身，构建出RIPK1水平大幅降低的β细胞。这些编辑细胞对经典的“程序性”细胞死亡以及更剧烈的炎性细胞死亡形式都表现出显著的抵抗。换言之，降低RIPK1使更多β细胞在强烈的损伤信号下幸存。

细胞程序与信号的深刻变化

保护β细胞并非仅仅阻断一条死亡通路。通过大规模RNA测序，团队发现去除RIPK1重塑了β细胞内的许多基因程序。与炎症和先天免疫反应相关的基因被下调，而与β细胞身份和胰岛素产生相关的若干基因则上调。与此同时，对活性酶的广泛调查显示，RIPK1缺失重接了多条信号传导通路，包括传递应激和免疫信息的MAPK和JAK系统。这些变化表明RIPK1不仅影响β细胞是否死亡，还影响其在自身免疫攻击中变得多么“炎性”、可被识别以及功能性如何。

在体内抵抗免疫攻击

为验证这些发现是否在更现实的环境中成立，研究者将来自NOD小鼠的致糖免疫细胞与普通或缺乏RIPK1的β细胞混合孵育。两种β细胞都能激活免疫细胞，但缺乏RIPK1的细胞被杀死的速度只有正常细胞的大约一半。在一个小鼠模型中，团队将普通和缺乏RIPK1的β细胞同时移植到同一动物体内，然后触发自身免疫攻击。随着时间推移，普通β细胞移植体几乎消失，而缺乏RIPK1的移植体在生物发光成像中保持了数十倍至上百倍更强的亮度，表明更多细胞在免疫攻击中存活下来。

这对1型糖尿病患者意味着什么

这项研究表明，RIPK1充当了一个中央应激开关，帮助决定胰岛素生成细胞在自身免疫攻击期间的生死。当RIPK1被下调时，β细胞更不易死亡、较少释放炎性信号，并更有可能保持其身份和功能。旨在安全靶向RIPK1的药物已经在其他疾病中进行探索，因此将类似策略用于保护β细胞，可能为预防或减缓1型糖尿病提供一种新思路，尤其是在疾病早期仍有部分β细胞存活时。

引用: Contreras, C.J., Mukherjee, N., Harris-Kawano, A. et al. RIPK1 regulates β-cell fate via actions on gene expression and kinase signaling in a mouse model of β-cell self-reactivity. Cell Death Dis 17, 220 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08471-0

关键词: 1型糖尿病, 胰岛β细胞, RIPK1, 自身免疫, 细胞死亡