乳酰化驱动的 TRIM29 通过 hnRNPA1 介导的 Wnt/β-连环蛋白途径在胃癌中诱导侵袭性行为和淋巴结转移

这项研究为何重要

胃癌是全球致死率很高的癌症之一，主要因为它常在早期就扩散到附近的淋巴结，使手术治愈困难。本研究揭示了一种与肿瘤代谢相关的化学修饰如何激活名为 TRIM29 的蛋白，进而帮助癌细胞侵入周围组织、促进新淋巴管形成并抵抗化疗。理解这一连锁反应为阻止或减缓胃癌扩散提供了新的思路。

胃肿瘤中的危险伙伴关系

研究者首先比较了 100 例患者的胃癌样本与邻近健康组织，并结合大型公开基因数据库，发现此前与免疫调节和其他癌症相关的蛋白 TRIM29 在肿瘤细胞中普遍高表达。肿瘤中 TRIM29 水平较高的患者更容易出现淋巴结和血管内癌细胞侵袭，且总体生存率更差。这些模式表明 TRIM29 不仅存在于肿瘤中，而且积极参与促进胃癌更具侵袭性的行为。

癌细胞如何学会迁移

为了解 TRIM29 的实际作用，团队在胃癌细胞系中改变了其表达水平。降低 TRIM29 后，细胞的迁移能力明显下降，穿透模拟体内组织的三维凝胶的能力也减弱。提高 TRIM29 则产生相反效果，使细胞更具侵袭性。研究者还考察了淋巴管内皮细胞——构成淋巴管内膜的细胞。富含 TRIM29 的癌细胞促使这些血管细胞萌发并形成管状结构，显示出新淋巴管生成的特征。在小鼠模型中，高表达 TRIM29 的肿瘤产生了更多的肝转移和淋巴结转移，而敲低 TRIM29 的肿瘤扩散减少、形成的淋巴管也更少。

分子接力：保护一个关键调控因子

进一步研究表明，TRIM29 能与另一种蛋白 hnRNPA1 直接结合，后者已知参与基因加工并与癌症转移相关。通常 hnRNPA1 会被另一种蛋白酶 ZFP91 标记并通过细胞的降解系统清除。TRIM29 通过与 hnRNPA1 竞争结合，干扰了这一过程。当 TRIM29 丰富时，它保护 hnRNPA1 免于被标记和降解，导致 hnRNPA1 在癌细胞内更稳定并积累，进而触发一系列信号最终激活 Wnt/β-连环蛋白通路——该通路是公认的肿瘤生长与迁移驱动因子。这一过程又促进了 VEGF-C 的产生，VEGF-C 可刺激新淋巴管生成，为癌细胞提供更多“逃逸”通道。

用乳酸为癌症加油

该研究还将这种侵袭性行为与肿瘤的糖代谢联系起来。快速增殖的肿瘤常依赖一种产生大量乳酸的代谢方式，乳酸曾被视为仅有的代谢废物。本文作者表明，乳酸可对帮助包装 DNA 的组蛋白发生化学修饰，尤其是在 H3K9 位点上的“乳酰化”。这种乳酰化像开关一样激活 TRIM29 基因，提升其表达。当研究者用代谢药物降低乳酸产生时，TRIM29 水平下降；反之提高乳酸时，TRIM29 上升。患者的胃癌组织显示出较高的 H3K9 乳酰化水平，这与 TRIM29 增高、更多的淋巴结转移和较差的生存期相关。本质上，肿瘤的代谢改变帮助书写了更具侵袭性的基因程序。

提高化疗效果的新途径

淋巴管不仅运载癌细胞，也可将化疗药物从肿瘤部位排走。研究者在小鼠体内使用来源于患者的肿瘤移植模型，测试抑制 TRIM29 和抑制淋巴管生成是否能增强 5‑氟尿嘧啶（5‑FU，一种常用的胃癌药物）的疗效。抑制 TRIM29 或阻断淋巴管生成均使 5‑FU 在缩小肿瘤和降低细胞分裂方面更为有效。两种策略联合应用产生了最强的反应，提示在晚期疾病中这可能成为克服部分药物耐受的潜在方法。

对患者意味着什么

这项工作描绘了一幅循序渐进的图景：胃肿瘤产生过量乳酸，激活 TRIM29；TRIM29 保护 hnRNPA1，稳定生长通路，并增加淋巴管形成与淋巴结转移。从临床角度看，高水平的 TRIM29 及相关的乳酰化标记可识别出具有更高侵袭性风险的患者。未来，抑制乳酸信号、阻断 TRIM29 或防止淋巴管生成的药物，若与现有化疗联合使用，可能有助于阻止胃癌扩散并提高治疗效果。

引用: Hua, R., Yu, J., Niu, Y. et al. Lactylation-drived TRIM29 induces invasive behavior and lymph node metastasis in gastric cancer via hnRNPA1-mediated Wnt/β-catenin pathway. Cell Death Dis 17, 222 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08468-9

关键词: 胃癌转移, TRIM29, 乳酸与乳酰化, 淋巴管生成, Wnt β-连环蛋白通路