肝实质细胞中的MLKL促进小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的肝癌发生

为何脂肪肝会演变为癌症

随着越来越多的人出现肥胖和2型糖尿病，出现脂肪性、伴有炎症的肝脏疾病的人也在增加，这类疾病现在被称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）。部分患者最终会发展为肝癌，但我们仍未完全弄清其中原因。本研究关注肝细胞内的一种蛋白质MLKL，并提出一个简单而意义重大的问题：MLKL是否推动病态脂肪肝向癌变发展？抑制它能否降低肝癌发生的风险？

从现代流行病学视角深入观察肝脏损伤

肝癌如今已成为全球癌症死亡的主要原因之一，而这一下降趋势的大部分驱动因素与不良饮食和代谢问题相关的脂肪肝疾病有关。在MASH中，肝细胞被脂肪过载、处于应激状态，并长期处于慢性炎症环境中。多年累积后，这种环境可损伤DNA，允许携带突变的细胞生长为肿瘤。MLKL蛋白以介导一种剧烈的细胞死亡方式（细胞破裂并加剧炎症）而著称。因此，科学家们怀疑MLKL可能是将长期肝损伤推动为彻底肝癌的开关之一。

在脂肪性肝癌小鼠模型中检验MLKL的作用

为探究MLKL的作用，研究者构建了在肝实质细胞中特异性去除MLKL的小鼠模型——主要是工作性的肝细胞（肝细胞），而保留其他组织功能。所有小鼠在出生后不久被诱导为糖尿病，然后喂以普通饮食或模拟人类MASH发生环境的高脂高糖饮食。经过12周，这种饮食可可靠地诱导出脂肪肝、轻度瘢痕形成，并且重要的是出现类似人类肝细胞性肝癌的肝肿瘤。这样，团队便能直接比较肝细胞中缺乏MLKL的小鼠与正常小鼠在疾病进程上的差异。

脂肪肝相似，但炎症延迟且肿瘤更少

出人意料的是，从肝细胞中去除MLKL并未阻止疾病的早期阶段：两组小鼠体重增加情况相似，肝脏都积累脂肪，并出现相近的轻度纤维化。显著差异出现在炎症和癌变出现的速度上。正常有MLKL的小鼠较早出现肝脏炎症信号上升、肝脏与脾脏中更多激活的免疫细胞以及脾大——这些都表明全身强烈的炎性反应。相比之下，肝细胞缺失MLKL的小鼠炎症期延后，早期活化的免疫细胞较少。随着时间推移，这转化为更少且更小的肝肿瘤、更低的高级癌前病变发生率以及明显减少的肝细胞性肝癌发生率。

无MLKL时氧化应激和DNA损伤减少

团队进一步探究为什么肝细胞中缺失MLKL会延缓癌变发展。他们发现，在疾病早期，缺失MLKL的肝脏显示出由氧化应激诱导基因表达水平降低，某些称为鞘脂类的脂质代谢应激生化标志降低，以及线粒体中辅酶Q更平衡的状态——线粒体是细胞的能量工厂。这些变化都指向有害活性氧的减少。与此一致的是，缺失MLKL的肝细胞在细胞核中的氧化DNA损伤标志染色减少，表明氧化性DNA损伤累积较少。因为长期的氧化性DNA损伤是驱动致癌突变的关键因素，降低此类应激可能促成了较低的肿瘤负担。

这对未来治疗意味着什么

综合来看，这些发现表明在脂肪、炎性肝病背景下，肝实质细胞内的MLKL充当了肝癌的潜在促发因子。其作用似乎不仅通过诱导细胞死亡实现，还包括扰乱线粒体稳态、增强氧化应激以及维持有害的炎症和DNA损伤。对患者而言，这意味着MLKL可能是一个有吸引力的药物靶点：专门阻断肝细胞中的MLKL活性或可帮助预防或延缓与MASH相关的肝癌。同时，鉴于MLKL在免疫细胞中还具有其他有益作用，未来的治疗需要高度精准，以便在保护肝脏的同时不削弱机体的整体防御能力。

引用: Imerzoukene, G., Kara-Ali, G.H., Heitz-Marchaland, C. et al. MLKL in liver parenchymal cells promotes liver cancer in murine metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Cell Death Dis 17, 229 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08458-x

关键词: 脂肪肝疾病, 肝癌, 炎症, 氧化应激, MLKL 蛋白