代谢健康中的环状RNA：弥合分子生物学与治疗之间的鸿沟

为何微小的RNA环可能对体重与健康至关重要

肥胖常被简化为意志力与热量的问题，但许多人在饮食和运动后仍然难以控制体重。本文解释了一类新近受到重视的遗传分子——环状RNA（circRNA）——如何调控脂肪细胞是储存能量还是燃烧能量。通过将白色“储能”脂肪转向产热的棕色脂肪，这些RNA环未来可能启发针对肥胖及相关疾病（从2型糖尿病到脂肪肝）的精确治疗策略。

体脂的两种面貌

并非所有体脂表现相同。白色脂肪垫在器官周围并堆积于腰腹部，主要作为能量仓库：其细胞含有一个巨大的脂滴且线粒体较少。棕色脂肪集中于上背部和颈部，富含通过燃烧燃料产生热量的线粒体，帮助保暖并限制体重增加。在某些条件下——例如寒冷暴露、暴饮暴食或运动信号——白色脂肪可改造为“米色”脂肪，一种介于两者之间、学会了棕色脂肪燃烧卡路里技巧的类型。这种被称为脂肪褐变的重塑，目前被视为对抗代谢性疾病的有前景途径。

环状RNA的特殊之处

RNA通常被认为是将遗传指令从DNA传递到蛋白质的直链分子。circRNA颠覆了这一教科书式的图景：它们的末端连在一起形成环。这个闭合的环状结构使它们异常稳定，能在细胞内甚至血液和其他体液中存留。远非遗传垃圾，circRNA可以吸附microRNA（那些会沉默基因的微小调控因子）、停靠特定蛋白、影响基因如何被启动，并在某些情况下甚至指导短肽的生成。因为特定circRNA在脂肪组织中富集并对饮食和激素有反应，它们正日益被视为协调脂肪细胞如何利用和储存能量的关键因子。

环状RNA如何推动白色脂肪向棕色转变

在棕色和米色脂肪中，与白色脂肪相比，许多circRNA的活性发生改变。有些像分子海绵一样，结合那些会阻断脂肪分解或线粒体构建所需基因的microRNA。例如，某些circRNA可释放出驱动脂解（脂肪分解）的基因，或激活诸如AMPK和mTOR等通路，从而重编细胞处理糖和脂肪的方式。其他circRNA直接结合控制脂肪合成、氧化或产热的蛋白，稳定有益的酶或将它们引向新的功能。越来越多的circRNA甚至编码小肽，这些小肽可微调线粒体功能或改变细胞处理营养物质的方式，推动白色脂肪细胞走向更像棕色、耗能更高的状态。

调谐细胞的能量工厂与应激系统

脂肪褐变在很大程度上依赖线粒体和内质网——一种帮助管理细胞内应激的膜网络。综述强调了circRNA如何影响这些内部结构。有些circRNA通过促进对受损线粒体的有序清除来保护线粒体，而有些则通过与线粒体表面的蛋白相互作用来调节这一清理机制的强弱。circRNA也会塑造内质网对过载的响应，这种响应既可能阻碍也可能支持褐变程序。由于线粒体与内质网在物理和功能上相互配合，位于这一交汇处的circRNA可能作为控制脂肪细胞是囤积能量还是将其作为热量燃烧的主开关。

从实验室发现到未来疗法

凭借其耐久性和精确性，circRNA正受到作为诊断标志物、药物靶点，甚至作为治疗分子的关注。工程化circRNA可被设计用来产生有益小肽、调整基因活性或作为持久的疫苗，且正在开发纳米颗粒或外泌体载体以将其递送到脂肪和肝脏等组织。文章同时警示，许多circRNA在物种间存在差异，递送工具仍然粗糙，长期安全性未知。总体而言，作者认为理解并利用circRNA提供了一种超越仅以热量为中心的肥胖观的方法，开辟出能将我们的脂肪细胞重新训练得更像棕色脂肪并恢复代谢平衡的治疗途径。

引用: Huang, Y., He, T., Zheng, J. et al. Circular RNAs in metabolic health: bridging the gap between molecular biology and therapy. Cell Death Dis 17, 258 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08450-5

关键词: 环状RNA, 脂肪褐变, 肥胖, 代谢性疾病, 棕色脂肪组织