二倍体肝细胞通过抑制JNK信号通路抵抗对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

为何有些肝脏能更好地经受过量用药的冲击

对乙酰氨基酚（扑热息痛）出现在无数药箱中，但服用过量仍是急性肝衰竭的主要原因之一。本研究提出了一个看似简单但影响深远的问题：所有肝细胞在面对过量用药时的反应是否相同？研究者显示，一类特定的肝细胞——二倍体肝细胞——在对乙酰氨基酚过量后意外地更善于存活和修复损伤，这归功于其内部应激通路的减弱响应。

两类肝细胞，两种不同结局

肝脏的一个特殊之处在于，其多数功能性细胞（肝细胞）携带额外的染色体组，成为多倍体。只有一小部分保持二倍体，像身体大多数细胞一样只有两套染色体。科学家们已知这些群体在分裂和再生方式上存在差异，但它们在药物损伤中的角色并不清楚。作者使用了经过特殊育种的老鼠，这些老鼠的肝脏以二倍体细胞为主但其它功能正常，并将其与肝脏主要为多倍体的常规老鼠进行了比较。两组老鼠接受了低剂量和高剂量的对乙酰氨基酚过量处理，以观察随时间的肝脏反应。

二倍体占优的肝脏更能在过量后存活并更快恢复

当老鼠接受“可再生”剂量的对乙酰氨基酚时，两组都出现了肝损伤，但二倍体丰富的老鼠表现明显更好。它们的生存率更高，血液中肝酶水平更低（表明损伤较轻），显微镜下可见的坏死区域和DNA断裂也更小。即便在更强烈的“不可再生”剂量下——通常会导致持续损伤和死亡——超过一半的二倍体丰富老鼠幸存，而对照组不到十分之一。尽管受到保护，二倍体占优的肝脏并未停滞不前：它们更早启动了细胞分裂相关蛋白，提示这些肝脏既能抵抗损伤，又更快开始重建。

不是药物自身，而是应激回路的差异

一个明显的可能性是二倍体丰富的肝脏在代谢对乙酰氨基酚方面有不同。团队测量了将药物转化为有毒代谢物的关键酶、保护性分子谷胱甘肽的水平，以及与肝蛋白结合的药物量。两类老鼠在这些方面都相似，说明两者产生并处理的毒性物质量相同。关键的差别出现在更晚阶段，即细胞对毒素的应答。在典型的多倍体占优肝脏中，与细胞应激、DNA损伤和线粒体损害相关的基因和蛋白被强烈激活。而在二倍体丰富的肝脏中，这些反应被抑制并更早消退，同时与再生相关的基因更早被激活。

更安静的死亡通路保护二倍体细胞

这一差异的核心在于一种称为JNK的应激信号通路。在标准肝脏中，对乙酰氨基酚的有毒代谢物激活上游酶，从而开启JNK，JNK随后进入线粒体（细胞的能量工厂），推动氧化损伤和细胞死亡。在二倍体丰富的肝脏中，上游酶和JNK本身的激活明显减少，进入线粒体的JNK也少得多。氧化应激和线粒体崩解的标志物同样较低，表明这些能量工厂保持得更完整。重要的是，当仅在成体肝脏中删除相同基因而不改变细胞倍性时并未观察到保护，说明关键因素是二倍体细胞的丰度，而非基因操控本身。

为何细胞类型对人类肝损伤很重要

为检验这一模式是否普遍适用，研究者将正常小鼠肝细胞在培养皿中暴露于对乙酰氨基酚。具有多套染色体（高度多倍体）的细胞更容易死亡，而二倍体和低倍性的细胞更可能存活。综述这些发现支持一种模型：二倍体肝细胞是肝脏对突发毒性损伤的“第一响应者”：它们抑制主要的死亡通路，保护线粒体，并迅速进入再生程序。多倍体细胞在其他情形中仍可能有益，例如防癌或适应长期慢性损伤。但在一次性的过量事件中，拥有更多二倍体肝细胞可能就是康复与肝衰竭之间的关键差别。

引用: Wilson, S.R., Delgado, E.R., Alencastro, F. et al. Diploid hepatocytes resist acetaminophen-induced liver injury through suppressed JNK signaling. Cell Death Dis 17, 203 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08448-z

关键词: 对乙酰氨基酚过量, 肝损伤, 肝细胞倍性, JNK 信号通路, 肝再生