与免疫检查点抑制剂相关的肺炎：当前进展及间充质干细胞治疗的推定作用

当癌症治疗向肺部反噬

能激活免疫系统对抗癌症的药物已经改变了肺癌与黑色素瘤等疾病的治疗格局。然而，这种新能力也带来了代价：在部分患者中，同一波免疫攻击不仅针对肿瘤，也作用于肺组织，导致一种称为免疫检查点抑制剂相关肺炎（ICIP）的疾病。本文综述了ICIP是什么、为何发生、临床上如何处理，以及一种特殊干细胞——间充质干细胞（MSCs）为何有朝一日可能提供一种更安全、更精确的方式来平息炎症风暴，同时尽量不牺牲抗癌效果。

强效抗癌药物背后的隐性肺部风险

免疫检查点抑制剂，尤其是阻断PD-1与PD-L1的药物，通过解除通常抑制免疫反应的“刹车”而发挥作用。刹车松开后，T细胞更容易识别并消灭癌细胞，从而改善多种肿瘤的生存率。但这一增强也可能破坏正常的免疫耐受，引发多个器官的免疫相关副作用。ICIP是这些药物最严重的肺部并发症之一，也是导致治疗相关死亡的主要免疫相关原因之一。在真实世界研究中，其发生率从百分之几到接近三分之一不等，尤其多见于肺癌患者或已有慢性阻塞性肺病（COPD）或间质性肺病等既往肺部疾病者。临床症状可从轻微咳嗽与气促，到危及生命的呼吸衰竭不等。

免疫系统如何损害肺组织

综述将ICIP描述为肺内免疫平衡被扰乱的结果。过度活跃的“战斗”细胞——CD8 T细胞、某些辅助性T细胞、炎性巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞——涌入肺组织并释放攻击性信号蛋白，包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和如IL-6、IL-17等白介素。与此同时，通常抑制炎症的保护性细胞，如调节性T细胞和偏向修复的巨噬细胞，数量减少。一些患者在治疗前或治疗过程中也出现自反应性抗体升高，提示ICIP在某种程度上可能类似自身免疫性疾病。在肺泡灌洗液中，医生发现以T细胞为主的炎性模式及与感染或肿瘤进展不同的细胞因子组合，这可能有助于诊断。

如何识别、分级与治疗损伤

在CT扫描上，ICIP常表现为弥散的“磨玻璃”影或斑片状实变，分布可遍及双肺，这与放疗损伤局限于照射野的模式不同。医生通过结合影像学发现、临床症状并排除感染及其他病因来诊断ICIP。国际指南将严重程度从1级（轻度，常仅影像学改变）分到4级（危及生命的呼吸衰竭）。目前的主要治疗手段是糖皮质激素——强效抗炎类固醇——在严重或对类固醇抵抗的病例中，常与其他免疫抑制药如托珠单抗（阻断IL-6）或英夫利昔单抗（阻断TNF-α）联合使用。这些方法可能挽救生命，但也较为粗放：类固醇有诸多副作用，部分患者无反应，而且广泛的免疫抑制可能削弱本应由免疫检查点抑制剂增强的抗肿瘤反应。

为何干细胞进入讨论

间充质干细胞可从骨髓、脂肪或脐带组织获得，它们正被视为有前景的“免疫调节剂”而非单纯的组织构建者。经静脉输注后，大量MSC会暂时滞留在肺部微血管——所谓的首过效应——这对治疗远端器官可能是劣势，但对肺病却可能成为优势。在动物模型和早期人体试验中（针对重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、炎性肠病及移植物抗宿主病等），MSC能减弱过度活跃的免疫反应，使免疫细胞向更平衡的状态转变，并分泌促组织修复的生长因子，限制瘢痕形成。重要的是，它们的益处往往并非来自分化为肺细胞本身，而是来自其释放的信号分子和微小囊泡。

MSC如何在不破坏抗癌效果的前提下平抑ICIP

在ICIP的背景下，理论上MSC可以同时应对多个问题。它们可直接抑制活化的T细胞，促进调节性T细胞的生长与功能，并将巨噬细胞从具有组织破坏性的表型引导为有利于愈合的表型。MSC还能降低关键炎性介质如IL-6、IL-1β和TNF-α，并增加抗炎因子与保护性蛋白（如TSG-6），这些有助于限制肺损伤与纤维化。临床前研究表明，MSC或经工程改造的MSC来源外泌体可减少由检查点抑制剂或放疗诱导的细胞因子风暴与器官损伤，在某些情形下比常规免疫抑制剂更能保留抗肿瘤活性。然而，作者也警示MSC可能与肿瘤及凝血系统发生复杂交互，其效应高度依赖周围的炎症微环境甚至MSC的来源（骨髓、脂肪或脐带）。

展望：谨慎试验下的希望

对于因严重肺毒性而被迫中止或面临威胁的癌症治疗患者，基于MSC的疗法最终可能提供一种更有针对性的方式来降温炎症、修复肺组织并防止长期瘢痕——理想情况下不撤销免疫检查点抑制带来的挽救生命的益处。然而，尚无针对ICIP的MSC专门临床试验完成。作者认为亟需精心设计的动物研究与临床试验来明确哪类MSC或外泌体制品最佳、给药剂量与时机（相对类固醇与免疫治疗的先后）、以及如何监测肿瘤生长或血栓等风险。在此之前，MSC仍是管理这一现代癌症治疗严重副作用时充满希望但仍属实验性的选项。

引用: Li, Z., Zheng, X., Xia, H. et al. Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis: current advances and the putative role of mesenchymal stem cell therapy. Cell Death Dis 17, 200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08440-7

关键词: 免疫治疗副作用, 肺炎, 检查点抑制剂, 间充质干细胞, 肺部炎症