突变的 TDP-43 导致轴突运输和糖酵解受损：基于小鼠干细胞来源运动神经元的肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型研究

这项研究对 ALS 患者有何意义

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命疾病，会逐渐导致瘫痪，因为它杀死了控制肌肉的神经细胞。大多数患者会出现与一种名为 TDP-43 的蛋白相关的损伤，但科学家仍未完全弄清这种损伤究竟如何伤害运动神经元。本研究使用精心构建的小鼠干细胞模型，识别出由病变相关 TDP-43 导致的一些最早期问题，为未来可能的治疗方向提供线索。

在培养皿中构建运动神经元

为了在可控环境中研究 ALS，研究人员以小鼠胚胎干细胞为起点，将它们诱导分化为运动神经元——那些将信号从脊髓传到肌肉的长而像电缆的细胞。他们在这些细胞中插入了一个额外的人类 TDP-43 基因拷贝，既有正常型，也有携带称为 M337V 的特定 ALS 相关突变的型。一个荧光标签使研究团队能够在细胞内追踪该人类蛋白。培养第20天时，正常型和突变型细胞都已成熟为表达典型标志物、形成分支网络并建立类突触连接的运动神经元，近似模拟了神经系统中的真实神经元。

在看不到蛋白团块的情况下出现的隐性损伤

在 ALS 患者中，TDP-43 常从其位于细胞核内的正常位置移动到细胞质，并形成团块，这是一种在显微镜下可见的经典病理标志。令人意外的是，在这个干细胞模型中，突变的 TDP-43 并未比正常型显示出更多的错误定位或聚集。大部分蛋白仍停留在应有的位置。然而，神经元明显更不健康：携带突变蛋白的培养物细胞体更少，神经纤维网络更小，总体存活率降低。这表明在患者大脑和脊髓中可见的明显蛋白团块出现之前，甚至在没有这些团块的情况下，运动神经元就可能已遭受严重损害。

沿神经“高速公路”的交通堵塞

运动神经元依赖快速、高效的运输系统，将重要货物沿其长轴突上下移动。研究团队利用将轴突隔离在微通道内的微流控装置，追踪活细胞中信号传递囊泡（内体）和产生能量的线粒体的运动。在携带突变 TDP-43 的神经元中，这些货物总体上仍朝正确方向移动，但它们行进得更慢。返回细胞体的信号内体速度下降，线粒体在双向移动时均更为迟缓，并有更多时间处于停滞状态。重要的是，驱动这种运动的基础装置——沿内部轨道行走的马达蛋白——的量似乎并未改变，这提示问题可能在于这些装置的功能状态，而非其数量。

糖代谢不足，但线粒体功能并未受损

由于轴突运输耗能很大，研究人员检测了这些神经元如何产生和使用能量。他们测量了两种主要来源：线粒体呼吸（使用氧气燃烧燃料）和糖酵解（分解周围液体中的糖）。线粒体在数量、形态和膜电位上看起来正常，其整体产生能量的能力在突变细胞中似乎没有变化。相反，携带突变 TDP-43 的神经元显示出明显下降的基础糖酵解水平。既往研究表明，轴突局部的糖酵解可以为快速运输囊泡提供“车载”燃料。本研究中观察到的糖代谢能力下降因此可能促成货物运动变慢，为原本脆弱的运动神经元增加额外压力。

对未来 ALS 治疗的启示

总体而言，该研究表明，即便低水平的 ALS 相关突变 TDP-43 也足以使运动神经元更脆弱、减慢轴突上关键货物的运输并削弱其从糖中产生能量的能力——而这些改变并不伴随病理学家通常关注的明显蛋白团块。对非专业读者而言，核心信息是：细胞“交通流”和能量使用的早期、微妙改变可能为 ALS 中更晚期、更剧烈的损伤奠定基础。这突出了轴突运输和细胞能量通路（尤其是糖酵解）作为有前景的治疗靶点，旨在在不可逆退行发生之前保护运动神经元。

引用: Carroll, E., Scaber, J., Pasniceanu, IS. et al. Mutant TDP-43 drives impairments in axonal transport and glycolysis in a mouse stem-cell-derived motor neuron model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cell Death Dis 17, 193 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08437-2

关键词: 肌萎缩侧索硬化症, TDP-43, 运动神经元, 轴突运输, 细胞能量