TGFβ 信号通过 SOX4 转录调控在乳腺癌细胞中促进细胞周期进展并对 CDK4/6 抑制剂帕博西利产生耐药性

当癌细胞劫持一个有益的信号

我们的机体依赖无数化学信号来在需要时促使细胞分裂，以及在应停止时使其停止。其中一种称为转化生长因子β（TGFβ）的信号通常有助于抑制肿瘤。本研究展示了在某些乳腺癌中，同一 TGFβ 信号如何被扭曲为帮助肿瘤细胞生长并抵抗一种重要药物帕博西利。理解这一转变可为那些肿瘤停止对治疗响应的患者指引更好的治疗组合。

从增长刹车到双刃信号

在健康组织中，TGFβ 通常充当刹车：它减缓细胞分裂并限制炎症，帮助防止早期肿瘤形成。但在已确立的癌症中，尤其是在已获得驱癌突变的乳腺肿瘤里，TGFβ 可发挥相反作用——促进细胞迁移、侵袭和扩散。为探究这种双重行为，研究者使用了由人乳腺细胞培养的三维“微肿瘤”。他们将类正常细胞与携带致癌 HRAS 突变（推动其向癌变发展的）但其它条件相同的细胞进行了比较。这一受控模型使他们能够询问在前癌与类癌环境中同一 TGFβ 信号如何产生不同效应。

重接通基因组的开/关开关

团队考察了染色质——控制基因可及性和可被开启的 DNA 与蛋白质包装。在用 TGFβ 处理三维细胞团后，他们在起始位点和远端增强子区域观察到广泛的染色质开放，且这一变化在类正常细胞与 HRAS 突变细胞中都存在。然而，新出现的可接触位点模式在两者之间差异显著。在类癌细胞中，SOX4 这一转录因子的结合位点尤为富集。与此同时，基因表达谱显示 TGFβ 不再仅仅激活已知程序如上皮-间质转化（与侵袭相关）和代谢转换；在 HRAS 突变细胞中，它还增强了与 DNA 复制、DNA 修复以及关键细胞周期检查点通行相关的基因表达。

SOX4 作为分子中介

进一步深入研究表明 SOX4 位于这一开关的核心。来自原发乳腺肿瘤的单细胞 RNA 测序数据显示，SOX4 与诸如 CDK4、CDK6 和细胞周期蛋白 D1（CCND1）等细胞周期驱动因子共表达，尤其在活跃分裂的癌细胞里。在他们的三维模型中，TGFβ 提高了 SOX4 水平，且在这些细胞周期基因的调控区附近可检测到 SOX4 的结合，尤其是 CDK4。当用遗传学工具降低 SOX4 时，TGFβ 无法有效激活其许多靶基因，包括那些与细胞分裂和组织重塑相关的基因，类癌球体也变得不那么侵袭且更稳定。生化实验进一步表明，SOX4 与 SMAD3（TGFβ 信号的关键传递者）在细胞核中协同工作，形成一个放大基因激活的合作模块。

削弱一线乳腺癌药物的效力

帕博西利是一种广泛使用的药物，可阻断驱动细胞从静止进入活跃分裂的 CDK4 和 CDK6。许多患者最终会对该疗法产生耐药。作者将大型药物反应数据集与多条乳腺癌细胞系和三维培养的实验结合，发现更强的 TGFβ 活性以及 SOX4 和相关基因签名与需要更高剂量帕博西利以抑制生长相关。在实验中，添加 TGFβ 会使癌细胞对帕博西利的敏感性降低，而阻断 TGFβ 信号或敲低 SOX4 则可恢复敏感性。长期暴露于帕博西利产生的耐药细胞系显示出增强的 TGFβ 信号、更多的 SOX4 以及 SOX4 基因自身处更强的活性染色质标记。在斑马鱼模型中，抑制 TGFβ 显著减少了来自帕博西利耐药细胞的肿瘤生长。

这对患者与未来疗法的意义

对非专业读者来说，关键信息是：一个旨在保护我们免受癌症的信号，在不恰当的背景下可能被联合利用来帮助肿瘤存活并躲避药物。在这里，TGFβ 与 SOX4 联手打开基因组中的关键区域，激活如 CDK4 和 CDK6 这样的细胞周期引擎，从而削弱帕博西利的作用。研究结果表明，对于某些乳腺癌，联用 CDK4/6 抑制剂与阻断 TGFβ 信号的药物——或针对 SOX4 驱动程序的干预——可能延缓或克服耐药。尽管仍需更多临床研究，但这项研究描绘了癌细胞使用的详细分子逃逸路径，并指向了切断该路径的新途径。

引用: Ali, M.M., Itoh, Y., Badji, A.M.P. et al. TGFβ signaling promotes cell cycle progression and resistance to the CDK4/6 inhibitor palbociclib through SOX4 transcriptional modulation in breast cancer cells. Cell Death Dis 17, 209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08435-4

关键词: 乳腺癌, TGF-β 信号, SOX4, 帕博西利耐药, 细胞周期