将BCL-xL作为抗表皮生长因子受体单抗（西妥昔单抗）耐药性结直肠癌的治疗靶点

这对结肠癌患者为何重要

结直肠癌（结肠和直肠）是全球最常见的癌症之一，许多晚期患者接受一种靶向抗体药物——西妥昔单抗。该药物最初可使肿瘤缩小，但在大多数患者中几个月内癌细胞会找到逃逸办法，留下很少的良好治疗选择。本研究提出了一个紧迫的问题：当结肠肿瘤不再对西妥昔单抗产生反应时，是否存在另一个薄弱环节，新的药物可以利用该环节促使癌细胞死亡？

当靶向药物失效时

西妥昔单抗通过阻断癌细胞表面的一个“天线”——表皮生长因子受体（EGFR）来发挥作用，EGFR驱动细胞生长。研究团队通过在六个月内逐步增加西妥昔单抗剂量，建立了对敏感结直肠癌细胞系（LIM1215）的体外耐药模型。两种独立获得的耐药细胞群体出现，在高剂量药物下依然持续生长，但在撤去药物后，它们看起来与原始细胞一样健康并快速增殖。重要的是，耐药细胞表面仍保有药物的靶点且西妥昔单抗仍能结合受体，表明癌细胞并不是简单地“隐藏”或改变了该受体。

耐药细胞改道其生长信号

为了弄清细胞如何绕过西妥昔单抗，研究者检查了细胞内的关键生长通路。在亲代细胞中，西妥昔单抗通常能抑制MAPK通路——细胞分裂的主要动力。在耐药细胞中，即使EGFR被阻断，MAPK活性仍然很高，表明生长信号已与原始受体脱钩。细胞RNA测序显示，在耐药细胞的亚群中出现了另一个RAS基因HRAS的激活性新突变，但在常见的KRAS、NRAS或BRAF中未见类似变化。用作用于RAS下游的MEK抑制剂试图遏制这种改道信号仅能中等程度降低生长。这强调了一个观点：与其追逐每一个新出现的突变，不如攻击不同耐药克隆共同依赖的生死决策机制可能更有效。

打击癌细胞的生命维持系统

科学家把注意力转向了凋亡——细胞内在的自杀程序，癌症常常抑制该程序。基因表达分析显示，耐药细胞中与凋亡相关的通路发生了改变。特别是，抗死亡蛋白BCL-xL在一组耐药细胞中显著升高，在另一组中也有轻度上调，同时另一个存活蛋白MCL-1也存在。团队测试了称为BH3模拟物的小分子药物，这类药可以阻断这些存活蛋白，解放细胞内的死亡机制。在二维细胞培养中，三条细胞系——亲代与两种耐药系——对阻断BCL-xL或MCL-1的药物均有敏感性，但显著的是，较低剂量对西妥昔单抗耐药细胞的杀伤更有效。加入低剂量蛋白酶体抑制剂硼替佐米（可促使促凋亡信号积累）进一步增强了杀伤作用，尤其是与MCL-1抑制剂联合时。

从平板培养到三维微肿瘤与患者组织

由于平面细胞层无法完全模拟体内肿瘤的复杂性，研究团队接着在凝胶中培养三维球状体，更好地反映真实肿瘤的结构和药物渗透挑战。再次验证了阻断BCL-xL或MCL-1可以降低球体活力，与硼替佐米联用时，代谢活性显著下降并出现明确的细胞死亡迹象。为了检验这种脆弱性在更接近人体的肿瘤材料中是否存在，他们使用了来自患者肿瘤并在小鼠体内生长的耐西妥昔单抗结直肠癌薄片（患者来源异种移植模型）。这些模型与原始LIM1215细胞一样均为KRAS野生型，但携带多样的附加突变，包括BRAF和TP53等，反映了临床上观察到的基因多样性。

针对BCL-xL可作用于多种耐药肿瘤

在这些患者来源的肿瘤切片中，BCL-xL抑制剂与低剂量硼替佐米的组合在四种不同模型中一致诱导了约20%–40%肿瘤细胞的强烈死亡效果，包括携带侵袭性BRAF突变的肿瘤。相比之下，用硼替佐米联合阻断MCL-1仅在部分肿瘤中产生强效应。重要的是，耐药细胞发生凋亡的能力仍被保留：一旦移除BCL-xL的“安全网”，内部的死亡程序仍可被激活，而不受肿瘤为逃避西妥昔单抗而采取的具体基因路线影响。

这对患者意味着什么

对于那些对西妥昔单抗失去反应的结直肠癌患者，本研究带来谨慎的乐观。研究表明，即使在肿瘤对EGFR靶向疗法产生耐药之后，许多癌细胞仍处于一种“随时可死”的预备状态，只要关键存活蛋白BCL-xL被阻断便可触发死亡。尽管BCL-xL抑制剂可能有副作用，尤其影响血小板，但该研究提示可通过联合用药和剂量优化策略限制毒性，同时利用这种难治性肿瘤的共同阿喀琉斯之踵。未来，解除BCL-xL功能的药物可能成为西妥昔单抗耐药结直肠癌的新二线治疗骨干，而不必过分依赖肿瘤不断变化的突变谱。

引用: Asmanidou, S., Thiel, J., Ekstrom, T.L. et al. BCL-xL as a therapeutic target in cetuximab-refractory colorectal cancer. Cell Death Dis 17, 187 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08434-5

关键词: 结直肠癌, 药物耐受, 西妥昔单抗, BCL-xL抑制, 凋亡