HSPA5 在独立于 Hippo 通路的情况下促进 YAP/TAZ 稳定并诱导胶质母细胞瘤的易神经元向间充质转化

这项脑癌研究为何重要

胶质母细胞瘤是最致命的脑癌之一，部分原因在于许多肿瘤随时间会转变为更顽固、更耐治疗的状态。本研究揭示了一种常见应激反应蛋白 HSPA5 如何助推这一转变，并使促肿瘤分子比应有的寿命更长。理解这一“生存把戏”为使胶质母细胞瘤变得不那么具有侵袭性并更易对现有疗法产生反应，提供了新的思路。

一个会改变“性格”的肿瘤

医生和科学家现在认识到胶质母细胞瘤并非单一疾病，而是由多种分子亚型混合而成。两种主要类型为“易神经元型”（proneural），通常较少侵袭性；和“间充质型”（mesenchymal），更具侵袭性、治疗耐受性更强并与较早复发相关。肿瘤可以从易神经元型演变为间充质型，作者将此过程称为易神经元‑向‑间充质转化（proneural‑to‑mesenchymal transition，PMT）。研究团队着手寻找哪些应激反应蛋白可能推动肿瘤沿这一危险道路发展。

聚光灯下的应激辅助蛋白

研究者首先在大型公共癌症数据库和自身患者样本中筛查 HSP70 家族成员——这是一类在应激下帮助其他蛋白折叠与存活的“伴侣”蛋白。其中一种伴侣蛋白 HSPA5 脱颖而出。其活性在胶质母细胞瘤的间充质亚型中最高，且在肿瘤组织中显著高于正常脑组织。肿瘤中 HSPA5 水平较高的患者总体生存率往往更差，提示它更可能是驱动侵袭性疾病的因素，而非被动的旁观者。

强迫细胞变得更具侵袭性

为探究 HSPA5 在肿瘤细胞内的实际作用，团队培养了直接取自患者的原代胶质母细胞瘤细胞，并将其分为类易神经元和类间充质两组。当他们强迫易神经元样细胞过表达 HSPA5 时，这些细胞开始表现得更像间充质细胞：增殖更快、迁移和侵袭能力增强，并上调间充质标志物如 CD44 和 c‑MET，同时下调易神经元标志物如 SOX2 和 OLIG2。相反地，在间充质细胞中降低 HSPA5 水平会减弱其生长和侵袭能力，并在一定程度上将其推回到较不侵袭的表型。

保护关键生长开关免于被细胞“垃圾处理”

进一步探究时，作者聚焦于两个强有力的生长调控因子 YAP 和 TAZ，它们位于 Hippo 信号通路的核心。在许多实性肿瘤包括胶质母细胞瘤中，这些蛋白作为主开关，促进细胞生长、可塑性和间充质状态。通常当细胞需要抑制这一程序时，会通过蛋白 β‑TrCP 将 YAP 和 TAZ 标记送往细胞的“垃圾箱”——蛋白酶体进行降解。研究表明 HSPA5 与 YAP 和 TAZ发生物理结合，利用其底物结合结构域像保护手套一样包裹它们。通过这种方式，HSPA5 阻止 β‑TrCP 结合，防止 YAP/TAZ 被泛素化并降解，使它们在细胞核内积累，从而启动包括 CD44 和 c‑MET 在内的间充质基因表达。

从培养皿与小鼠到患者肿瘤

团队通过多种方式证实了这一机制。抑制 HSPA5 会使 YAP 和 TAZ 蛋白更快消失，除非用化学方法抑制蛋白酶体，同时还会增加它们上的“垃圾标签”信号。重新激活 YAP 和 TAZ 可以挽救因降低 HSPA5 而导致的生长与侵袭能力丧失，而沉默 YAP/TAZ 则能抹除 HSPA5 过表达的促肿瘤效应。在将人源胶质母细胞瘤细胞植入小鼠脑内的模型中，高 HSPA5 的肿瘤生长更大并导致动物更快死亡；降低 HSPA5 或打断其对 YAP/TAZ 的支持则减缓肿瘤生长并延长生存期。最后，在来自同一患者的配对样本中（初发与复发），复发的、较为间充质化的肿瘤显示出比原始易神经元样肿瘤更高的 HSPA5、YAP、TAZ 及间充质标志物水平。

这对未来脑癌治疗意味着什么

简而言之，这项工作表明胶质母细胞瘤细胞利用一种应激‑反应辅助手段 HSPA5，来保护关键的生长开关（YAP 和 TAZ）免受降解。这样的保护有助于肿瘤转向并维持更具侵袭性、耐治疗的特性。由于已有小分子抑制剂可针对 HSPA5，并且肿瘤细胞可能比正常细胞更依赖该伴侣蛋白，HSPA5–YAP/TAZ 轴因此成为一个有吸引力的新靶点。削弱这一保护屏障的疗法可能使胶质母细胞瘤细胞的适应性、侵袭性下降，并使其对化疗和放疗等标准治疗更为敏感。

引用: Gui, S., Yu, W., Song, Z. et al. HSPA5 promotes YAP/TAZ stability independently of the Hippo pathway and induces proneural-to-mesenchymal transition in glioblastoma. Cell Death Dis 17, 208 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08428-3

关键词: 胶质母细胞瘤, HSPA5, YAP/TAZ, 肿瘤可塑性, 间充质转化