丧失 MLKL 通过减弱平滑肌细胞坏死性凋亡影响腹主动脉瘤的发生

这与您的心脏和动脉有何关系

腹主动脉瘤是在人体主干动脉上悄然形成的膨出，一旦破裂可能致命。到目前为止，真正能保护患者的只有在血管已经危险性扩大时进行的手术。该研究提出了一个截然不同的思路：与其等着动脉失效，不如通过阻断动脉肌层中一种特定且高度促炎的细胞死亡方式来保护血管壁？

当一条重要动脉悄然变弱

腹主动脉将血液从心脏输送到下半身。在部分人群中，其血管壁会缓慢扩张并形成动脉瘤，通常在瘤体较大或破裂前没有症状。科研人员知道血管壁中的平滑肌细胞会逐渐死亡，慢性炎症侵蚀支撑组织，但具体参与的细胞死亡类型尚不清楚。作者将注意力集中在一种称为坏死性凋亡的过程上——这是一种“混乱”的程序性细胞死亡，由名为 MLKL 的蛋白驱动，会使细胞破裂并释放内容物，从而激发炎症反应。

在小鼠中封锁死亡开关可保护主动脉

为测试坏死性凋亡的重要性，研究团队使用了在基因上阻断该通路的小鼠：有些小鼠完全缺失 MLKL，有些携带无法被激活的 MLKL 突变体，还有些携带上游蛋白 RIPK1 的变体，无法触发其常规信号。随后他们用弹性蛋白酶溶液在下端主动脉诱导类似动脉瘤的损伤，使血管壁变弱。与正常小鼠相比，不能执行坏死性凋亡的小鼠发展出明显更小的动脉瘤，超声检查显示主动脉形态更接近正常，胶原和弹性纤维——赋予动脉强度和弹性的“钢筋与橡皮筋”——的损伤也更少。

更少的炎性细胞侵入血管壁

显微镜图像揭示了受保护小鼠状况更佳的原因。在正常动物中，受损的主动脉迅速充斥中性粒细胞和巨噬细胞——这些先发白细胞释放酶和氧化剂，进一步破坏血管壁。在缺乏功能性 MLKL 的小鼠中，进入主动脉壁的这些细胞显著减少，即便它们在血液中的数量未见变化。与此同时，平滑肌细胞层保存得更好。主动脉的基因活性谱也证实了这一点：在普通小鼠中，与炎症、免疫细胞募集和血栓溶解相关的基因被强烈激活，而在缺乏坏死性凋亡的动物中，这些促炎和纤溶相关程序明显被抑制。

平滑肌细胞从保护者变为推动者

接着，研究人员探究了坏死性凋亡在哪些位置最为关键。通过在正常与突变小鼠之间交换骨髓，他们得以将血细胞中的效应与血管壁中的效应区分开来。最明显的保护效应发生在主动脉平滑肌细胞而非免疫细胞缺失 MLKL 的情况下。在对人源和小鼠源平滑肌细胞的细胞培养实验中，强制启动 MLKL 驱动的坏死性凋亡会导致细胞破裂并释放危险信号与促炎分子。这些分泌物强烈吸引并激活类中性粒细胞，使其向垂死的肌细胞迁移。当加入一种阻断 MLKL 的化合物时，平滑肌细胞死亡及由此引发的中性粒细胞激活均被减少。

一种潜在的新方法以阻止动脉瘤增长

综合这些结果，该研究表明，当主动脉中的平滑肌细胞通过坏死性凋亡死亡时，它们并非简单消失；相反，它们主动招募免疫细胞并点燃炎症与组织降解的循环，驱动动脉瘤的扩展。在小鼠中去除或使 MLKL 失能可中断该循环，保护血管壁并限制动脉瘤形成。对患者而言，这提示未来针对 MLKL 的药物可能减缓或预防腹主动脉瘤，为“观察等待”与晚期手术之外提供一种药物学替代方案。尽管此类治疗尚不可用，但这项工作为保护人体最重要的血管之一绘制了一个具体的分子靶点。

引用: Nemade, H., Mehrkens, D., Lottermoser, H.S. et al. Loss of MLKL impairs abdominal aortic aneurysm development by attenuating smooth muscle cell necroptosis. Cell Death Dis 17, 217 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08427-4

关键词: 腹主动脉瘤, 坏死性凋亡, 平滑肌细胞, MLKL 抑制, 血管炎症