针对胚胎肿瘤型硫酸软骨素的抗体药物偶联物的临床前谱系研究

这项研究对未来癌症治疗的重要性

许多抗癌药物的作用方式类似“地毯式轰炸”：它们攻击全身快速增殖的细胞，而不仅仅是肿瘤细胞，导致严重副作用，并且有时无法触及所有癌细胞。本研究探讨了一种更智能的方法，将抗体的精确性与化疗药物的杀伤力结合，并靶向一种在肿瘤中广泛存在但在健康组织中极少见的结构。对非专业读者而言，这项工作展示了未来癌症疗法如何在提高疗效的同时降低损伤的可能路径。

肿瘤组织上的一种特殊“仅癌症”标记

研究人员聚焦于一种称为胚胎肿瘤型硫酸软骨素（oncofetal chondroitin sulfate，简称 ofCS）的分子。这是一种类似糖的覆盖物，在胎儿发育期间出现，在大多数健康成年组织中消失，然后在许多癌症中重新出现。ofCS 不仅存在于癌细胞本身，还分布在周围的肿瘤基质和支持细胞中。这使其成为一个异常有吸引力的靶点：攻击 ofCS 意味着可能同时打击肿瘤及其“土壤”，而主要保留正常器官。该团队先前发现了一个能识别多种实体肿瘤中 ofCS 的抗体片段，命名为 Vartumab，并且它对正常组织的结合非常有限。

为肿瘤设计一枚制导导弹

在这项工作中，Vartumab 被制成抗体-药物偶联物（ADC）——本质上是一枚携带毒性弹头的制导导弹。科学家将两种不同的化疗有效载荷 MMAE 和 DXd 通过可被肿瘤环境中常见酶切割的化学“连接子”连接到抗体上。当 Vartumab 与 ofCS 结合时，这些连接子可被切开，在需要的部位释放药物。团队仔细验证了改造后的抗体在类血液条件下的稳定性、在暴露于肿瘤相关酶时释放药物的能力，并且最关键的是，改造后抗体对 ofCS 的识别能力与原始 Vartumab 相当。

同时打击癌细胞及其邻近细胞

所选载荷的一个关键特性是“旁观者效应”。一旦释放，MMAE 和 DXd 能够从被其首先杀死的细胞扩散出来，进入附近的细胞，即使这些邻近细胞并不展示 ofCS 靶点。研究人员通过将 ofCS 阳性的黑色素瘤细胞与基因工程改造的 ofCS 阴性细胞混合来测试这一点。携带 MMAE 或 DXd 的 ADC 不仅杀死了有靶标的细胞，还以依赖于 ofCS 阳性细胞比例的方式杀死了无靶标的邻近细胞。相比之下，作为对照的载荷通透性较低的 ADC（MMAF）只杀死了直接被靶向的细胞，未能产生明显的旁观者效应。

强烈的肿瘤缩小与有限的离靶损伤

在黑色素瘤和肺癌的小鼠模型中，Vartumab ADC 在肿瘤中强烈积累，而在其他器官中的水平则明显较低。MMAE 版本尤其有效：在相对较低剂量下，能完全消退已建立的肿瘤，包括在 ofCS 含量较低的肺癌模型中。DXd 版本也能引起强烈的肿瘤退缩，但通常需要更高的剂量。当团队在小鼠中比较 MMAE 与非旁观者的 MMAF 时，只有具有旁观者能力的 MMAE ADC 实现了完全且持久的肿瘤清除，突显了同时杀死癌细胞和支持性基质细胞的重要性。在大鼠中，重复给药 MMAE ADC 直至 5 mg/kg 可耐受，体重、血液检测和组织检查仅显示与已获批相关药物类似的轻度、可逆性变化。

对患者可能意味着什么

对非专业人士而言，这项研究传达的信息是：这项工作改进了一种有前景的“搜索并摧毁”癌症策略。通过锁定广泛存在于肿瘤但在正常组织中稀少的标记 ofCS，并使用可向邻近细胞扩散的载荷，Vartumab ADC 不仅攻击可见的肿瘤组织，还打击其支持环境和可能逃逸的隐匿癌细胞。该工作仍处于临床前阶段，但它指出了一条通向未来更具肿瘤针对性、适用于多种癌症类型并可能避免某些传统化疗最严重副作用的研发路径。

引用: Skafte, A., Vidal-Calvo, E.E., Choudhary, S. et al. Preclinical profiling of antibody drug conjugates targeting oncofetal chondroitin sulfate. Cell Death Dis 17, 162 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08420-x

关键词: 抗体-药物偶联物, 胚胎肿瘤型硫酸软骨素, 旁观者效应, 靶向癌症治疗, 肿瘤微环境