靶向ENO1使巨噬细胞极化重编程以激发抗肿瘤免疫并改善放疗疗效

将肿瘤的护盾变为靶点

癌症不仅通过快速生长存活，还通过悄然削弱机体防御而得以延续。本研究探讨了一种存在于癌细胞上的隐匿分子ENO1，ENO1助力肿瘤逃避免疫监视并抵抗放射治疗。通过开发一种针对ENO1的新型抗体药物，研究者展示了可以清除肿瘤的保护性化学物质、唤醒免疫细胞，并在结直肠癌和三阴性乳腺癌模型中增强放疗效果。

使免疫沉默的代谢伎俩

许多肿瘤重编程其能量利用途径，在有氧情况下仍大量分解糖产生乳酸。这些乳酸被从癌细胞外泵出并在肿瘤周围积累，使周围环境变得酸性且恶劣，从而削弱免疫攻击。在这项工作中，作者聚焦ENO1——一种参与糖酵解的酶，也可出现在癌细胞表面。当位于细胞表面时，ENO1与另一种称为MCT4的运输蛋白协同，帮助外排乳酸——助长有利于肿瘤生长并抑制免疫细胞的环境。

放疗如何可能适得其反

放射治疗旨在破坏肿瘤DNA并触发免疫反应，但它也会在肿瘤微环境中产生副作用。研究团队发现，放疗增强的一种分子信号TGFβ1会激活一种酶（PRMT5），该酶对ENO1进行化学修饰并将其搬运到癌细胞表面。ENO1到达表面后会与MCT4发生物理相互作用以稳定MCT4并促进乳酸外排。在晚期结直肠癌和三阴性乳腺癌患者中发现更高的表面ENO1水平，并与更多转移和更差的生存相关，这提示放疗可能无意中强化了由乳酸驱动的、抑制免疫的肿瘤屏障。

对“友军”和“敌军”免疫细胞的重编程

在肿瘤周围的酸性光晕中，被称为巨噬细胞的免疫细胞会被推动进入一种“修复者”状态（通常称为M2），这种状态实际上通过抑制炎症和促进修复来帮助肿瘤，而不是消灭癌细胞。研究者制备了一种人源化抗体HuL001，可识别小鼠和人类癌细胞表面的ENO1。在细胞培养和小鼠模型中，HuL001破坏了ENO1对MCT4的支持，减少了乳酸释放，并使巨噬细胞从促肿瘤的M2状态转向更具攻击性的M1状态，M1更善于吞噬和杀灭肿瘤细胞。重要的是，HuL001并没有简单地杀死巨噬细胞；相反，它对巨噬细胞进行了重新教育，同时直接增加了癌细胞凋亡。

让放疗更有效

在结直肠癌和三阴性乳腺癌的小鼠模型中，将HuL001与放疗联合使用能使肿瘤更明显缩小、复发更慢，且在许多动物中肿瘤完全消失。

从复杂通路到可行希望

对非专业读者而言，这项研究传达的信息是：肿瘤的化学特性及其免疫细胞的邻里关系紧密相连。ENO1处于交汇点：它帮助肿瘤燃烧糖、外排乳酸并招募错误类型的免疫支持。通过用靶向抗体阻断表面ENO1，研究者能够减少有害乳酸的积累，将巨噬细胞从肿瘤帮手转为肿瘤战士，并在难治性癌症模型中使放疗更为有效。尽管HuL001尚未成为临床用药，这项工作表明，针对像ENO1这样的代谢“守门员”可能成为将肿瘤自身防御转化为弱点并增强现有疗法（如放疗）的有力策略。

引用: Lin, YS., Chang, HY., Hong, WZ. et al. Targeting ENO1 reprograms macrophage polarization to trigger antitumor immunity and improves the therapeutic effect of radiotherapy. Cell Death Dis 17, 194 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08416-7

关键词: 肿瘤代谢, 巨噬细胞极化, 放疗, 免疫治疗, 乳酸