FOXM1在多种人类癌症中诱导治疗耐药并抑制细胞凋亡

为何有些癌症停止对治疗产生反应

许多人都认识那种情况：癌症在治疗初期缩小，但后来以更顽固、更耐药的形式复发。本文综述探讨了这一问题的关键元凶之一：一种名为FOXM1的蛋白，它帮助癌细胞抵御化疗和靶向药物的袭击。理解FOXM1的作用机制，可能为使现有癌症疗法更有效打开大门。

癌细胞中的主控开关

FOXM1是一种转录因子，即能开启或关闭大量基因的蛋白。在健康组织中，它主要帮助细胞有序分裂并维持DNA完整性。然而在大多数癌症中，FOXM1的表达异常升高。大量患者研究显示，FOXM1水平较高的肿瘤往往更具侵袭性、出现于更晚期并对治疗反应较差。因为FOXM1控制着涉及细胞增殖、DNA修复、代谢和迁移的广泛基因网络，它实际上支持了几乎所有经典的“癌症标志”特征。

FOXM1如何帮助癌症躲避化疗

许多常规化疗药通过损伤DNA、阻滞细胞分裂或诱导称为凋亡的自毁程序来杀死癌细胞。综述汇总的证据表明，FOXM1通过多种方式削弱这些效应。它增强DNA修复系统的活性，帮助细胞修复化疗引起的损伤而非走向死亡；它提高将药物泵出细胞的蛋白水平，并激活在应激下维持细胞内稳态的通路。FOXM1还上调抗凋亡蛋白，阻断细胞的自杀通路。上述变化使肿瘤能够存活下来自铂类药物、像5‑氟尿嘧啶这样的抗代谢剂，以及靶向DNA处理和细胞分裂的拓扑异构酶抑制剂或紫杉类药物等治疗。

助长对现代靶向疗法的耐药

在靶向药物时代，FOXM1同样重要。文章强调高FOXM1水平与乳腺癌和前列腺癌对激素疗法的耐药、对阻断DNA修复酶（如PARP）的药物的耐受、对细胞周期调控因子（如PLK1和AURKA）抑制剂的耐药，尤其是对维奈托克斯（venetoclax，一种在血液癌中阻断存活蛋白BCL2的药物）的耐药有关。在急性髓性白血病中，FOXM1激活另一种存活蛋白BCL2A1，当BCL2被阻断时，BCL2A1可以顶上功能，使白血病细胞抵抗维奈托克斯诱导的细胞死亡。FOXM1还促成更多类似干细胞的癌细胞存在，这类细胞通常最难根除、最易导致复发。

设计针对FOXM1的药物

由于FOXM1处在癌细胞生存层级的高位，研究者正在竞相开发能够抑制它的药物。综述描述了若干实验策略，包括阻断FOXM1与DNA结合或标记其降解的小分子、破坏其相互作用的肽类，以及将FOXM1标记以促其细胞内降解的设计型PROTAC分子。一种特别有前景的化合物STL001并不直接杀死癌细胞，但能显著提高它们对广泛化疗药物和靶向药物的敏感性。细胞和动物模型的早期研究表明，将FOXM1抑制剂与现有治疗联合使用，可能在克服耐药的同时对大多数正常组织较为温和——因为正常组织中FOXM1通常较低。

这对未来癌症治疗意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是：许多不同类型的癌症药物失败，往往有一个意想不到的共同原因——癌细胞开启了FOXM1，协调起强大的生存程序。单独抑制FOXM1或许不能治愈癌症，但将FOXM1抑制剂与现有疗法联合使用，可能阻止肿瘤修复DNA、排出药物或切换到备用的存活蛋白。尽管目前尚无FOXM1抑制剂进入临床试验，但不断累积的实验室证据表明，针对这一单一蛋白可能使许多现有癌症治疗对患者更有效且持续更长时间。

引用: Raghuwanshi, S., Gartel, A.L. FOXM1 induces therapy resistance and inhibits apoptosis in a variety of human cancers. Cell Death Dis 17, 230 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-025-08321-5

关键词: FOXM1, 癌症药物耐药, 细胞凋亡, 靶向治疗, 维奈托克斯（venetoclax）