肿瘤学一期试验中的扩展队列：其设计、实施与结果的系统综述

这对癌症患者为何重要

当一种新抗癌药首次在人体中测试时，最早期的试验会显著影响该药何时以及是否能尽快进入患者使用。这篇文章考察了这些早期试验中的一种现代做法，称为“扩展队列”，并提出一个后果重大的简单问题：我们是否以清晰、谨慎且有用的方式使用这些较大的早期患者群体？

早期癌症试验如何发生变化

一期癌症试验过去规模较小，主要关注安全性——在进入更大规模研究前找到患者能够耐受的剂量。然而在过去十年，研究者开始在确定的剂量下增加额外的患者组，称为扩展队列。这些队列有时相当大，甚至接近传统二期试验的规模。其目标是在同一时间了解安全性与早期疗效迹象，在某些情况下还可支持对危及生命癌症的更快药物批准。

本综述旨在发现什么

作者系统性地审查了2019年至2023年间发表的479项带有扩展队列的成人一期癌症试验。这些研究在扩展阶段共入组近1.9万名患者，典型试验约包含27名此类患者。大多数试验在多家医院开展并由产业资助，许多研究测试了现代靶向药物、免疫疗法或抗体–药物偶联物——将毒性负载直接输送到癌细胞的抗体。研究团队记录了为何添加扩展队列、其患者数量、涉及何种癌症与药物，以及实际肿瘤缩小的发生频率等信息。

扩展队列的使用方式

仅略高于一半的试验明确说明了添加扩展队列的理由，尽管这些额外队列常涉及大量患者。在说明理由的试验中，最常见的是安全检查和早期疗效信号，而较少用于精细剂量优化或体内药物行为的详细研究。不到四分之一的试验为扩展阶段所需患者数提供了统计学说明。尽管在规划上存在这些不足，几乎所有试验都报告了肿瘤是否缩小或停止生长，约有一半明确区分了早期剂量探索期与后续扩展组的结果。

这些结果对新治疗意味着什么

在所有研究中，肿瘤反应普遍存在且具有临床意义，但差异较大。对于实体瘤，这些早期队列中约五分之一的患者出现肿瘤缩小，而血液系统肿瘤患者中接近一半出现反应。某些药物类别表现突出：抗体–药物偶联物的反应率和疾病控制率特别高。测试药物联合、聚焦血液肿瘤或通过正式统计方案支持扩展规模的试验通常显示出更高的反应率。稍显意外的是，不包含免疫类药物的试验显示出更好的反应数据，这可能反映出在缺乏可靠生物标志物时，新型免疫策略的表现不均衡。

为何更清晰的规划能惠及患者

尽管扩展队列最初作为确认安全性的较小补充出现，但它们已演变为早期癌症试验中规模大且复杂的组成部分，显著影响药物能否推进。然而目标常常含糊，样本量也并非总有合理依据。作者认为，更好的规划——明确说明目标、解释为何需要特定患者数，并分别报告早期与扩展阶段的结果——既能保护参与者免受低效或有害治疗的暴露，也能增强发现的可信度。对于患者和倡导者而言，核心信息是：设计良好的扩展队列可以加速有前景药物进入后续试验和实际应用，但前提是这些队列建立在透明与严谨的计划之上，而非凭空乐观的猜测。

引用: Herrero Colomina, J., Hu, X., Dinizulu, H. et al. Expansion cohorts in phase 1 oncology trials: a systematic review of their design, implementation and outcomes. Br J Cancer 134, 1131–1137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03334-5

关键词: 一期癌症试验, 扩展队列, 早期药物开发, 肿瘤学反应率, 试验设计质量