对一系列1233例石蜡包埋固体肿瘤样本进行诊断性全转录组测序

这对癌症患者为何重要

癌症治疗越来越依赖于发现驱动每位患者肿瘤的细小基因缺陷。其中一些最有力的药物靶点是所谓的“基因融合”，即两个不同基因的片段异常连接在一起。本研究探讨了一种基于RNA的广谱检测方法——全转录组测序（WTS）能否在常规医院样本中可靠地检测出这些融合，以及它是否能揭示额外线索——例如隐匿病毒或异常活跃的通路——从而指导治疗。

为肿瘤信号打开更宽的麦克风

传统的基因融合检测像探照灯：只搜索一份固定的已知靶标名单。WTS更像是在音乐厅打开所有麦克风。它不只关注少数基因，而是监听肿瘤中几乎每个被激活基因的表达情况。研究团队将WTS应用于超过1200例用标准石蜡包埋保存的固体肿瘤样本，这与日常病理使用的材料相同。他们将WTS与两种既有的靶向检测方法进行了比较，以评估这种更广泛的方法在为医生选择治疗时是否仍能提供所需的准确性。

将新检测付诸考验

研究人员首先在64例其融合状态已由靶向panel确定的肿瘤上试验WTS。在这次试运行中，WTS在48个已知融合中正确检测出44个，并且在融合阴性病例中没有产生误报。未检测到的情况并非由测序深度或RNA量不足引起，而主要来自样本中癌细胞比例的差异。基于此，团队制定了严格的质量规则：切片中至少40%的细胞应为肿瘤细胞，RNA输入量应达到最低要求，并且测序运行需达到特定的覆盖度和片段长度阈值。

为临床可靠性微调

在这些规则的指导下，研究组随后对357例常规诊断样本同时进行了WTS与靶向融合检测。当样本满足所有质量截断值时，WTS与靶向方法在判定存在哪些融合方面达成了100%的一致。即便在忽略这些规则的情况下，几乎所有样本仍被正确分类；少数失败集中在癌细胞含量低的肿瘤中。为捕捉标准融合检测软件可能漏检的复杂重排，研究人员增加了一种“失衡检测”法，寻找基因断点一侧RNA表达显著上升的迹象。这有助于标记重要融合，例如涉及ALK基因的融合，这类融合否则可能被忽视。

超越融合：数据中的额外线索

在临床推广WTS后，对812例符合质量标准的肿瘤进行了分析，发现了121例跨多种癌症类型的融合，尤其是肺癌和原发灶不明的肿瘤。

这对未来癌症护理的意义

该研究表明，如果实验室应用严格的质量阈值并采用智能的下游分析，全转录组测序可以成为在日常固体肿瘤样本中检测基因融合的可靠主力。尽管在肿瘤含量低时，靶向panel仍然更快且更灵敏，WTS提供了更丰富、更灵活的视角：它既能发现已知和新颖的融合，又能揭示关键保护基因的丢失、发现隐匿病原体，并一次性描绘驱动癌症的通路网络。对患者而言，这可能意味着更精确的诊断和肿瘤分子指纹与所接受治疗之间更好的匹配。

引用: Ball, M., Beck, S., Wlochowitz, D. et al. Diagnostic whole transcriptome sequencing in a series of 1233 FFPE solid tumor samples. Br J Cancer 134, 1101–1110 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03307-8

关键词: 全转录组测序, 基因融合, 癌症诊断, RNA测序, 精准肿瘤学