VISTA高表达胃癌中的免疫抑制性免疫微环境景观

为何机体防御有时无法对抗胃癌

现代癌症治疗越来越依赖激活免疫系统以攻击肿瘤。然而在许多晚期胃癌患者中，这些强效药物疗效有限或易失效。本研究探讨了其中一个重要原因：一种名为VISTA的“刹车”分子重塑了肿瘤周围的局部环境，使免疫细胞从战士变成旁观者甚至成为助长肿瘤的帮手。理解这一隐蔽的控制开关，可能为更精确、更有效的免疫治疗打开新的大门。

肿瘤“邻域”中的隐藏刹车

作者将注意力集中在VISTA上，这是一种主要存在于肿瘤内及其周围特定白细胞的蛋白。VISTA对免疫反应起到抑制信号的作用。尽管诸如PD-1和PD-L1等其他抑制因子已被现有药物靶向，但VISTA在胃癌中的作用尚不清楚。为此，研究团队对172例患者的组织进行了先进的多色染色分析，以同时描绘多种细胞类型。他们还在较小的样本集中应用了单细胞RNA测序和空间转录组学，以查明哪些细胞表达VISTA、这些细胞在做什么以及它们在肿瘤格局中的确切位置。

当VISTA高表达时，免疫系统被遏制

通过比较VISTA高表达与低表达的肿瘤，研究者发现了一个一致的模式。VISTA丰富的肿瘤周围虽然聚集了大量免疫细胞，但并非那种能发起强烈攻击的细胞。相反，有大量已经丧失杀伤力的衰竭性杀伤性T细胞、抑制免疫反应的调节性T细胞、形成瘢痕的支持性成纤维细胞，以及趋向促进肿瘤的巨噬细胞。即使在校正其他临床因素后，那些肿瘤区域VISTA含量更高的患者，在接受免疫治疗后疾病恶化的时间也更短。换言之，VISTA高表达的“邻域”在显微镜下看起来很热闹，但实际上是一个“免疫沉默”或抑制性的区域。

巨噬细胞作为关键中间人

进一步深入分析时，科学家们关注了单核细胞和巨噬细胞——这些免疫细胞既能吞噬癌细胞，也能保护肿瘤。在单细胞水平上，编码VISTA的基因（称为VSIR）在若干巨噬细胞亚群中尤为活跃，特别是在那些高效呈递肿瘤抗原的亚群以及具有所谓M2（或伤口愈合型）特征的巨噬细胞中。利用计算推断的细胞发育时间线，团队观察到随着细胞从早期单核细胞向更成熟的、聚集在肿瘤周围的巨噬细胞转变，VISTA表达逐渐被激活。空间定位分析证实，VISTA阳性的巨噬细胞倾向于靠近癌细胞，而那些在这些位置富集此类细胞的患者在接受免疫检查点治疗后预后更差。

VISTA阳性细胞如何削弱T细胞

该研究还探讨了表达VISTA的巨噬细胞如何与T细胞交流。基于基因表达数据构建的通讯图谱显示，这些巨噬细胞经常通过诸如LGALS9与PTPRC等分子对与T细胞接触，以及通过参与抗原呈递的分子与T细胞相互作用。这种持续的抗原呈递随着时间推移会将T细胞从早期的活跃状态推向一种长期刺激下的衰竭状态，其表面出现多种抑制性信号。在那些巨噬细胞VSIR表达更高的样本中，调节性T细胞和衰竭性杀伤性T细胞的数量也更多，进一步支持VISTA阳性巨噬细胞助推免疫“疲劳”而非产生有效攻击的观点。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，这项工作将VISTA描绘为一个核心开关，帮助胃肿瘤通过专门化的巨噬细胞建立免疫抑制性利基，这些细胞既呈递肿瘤抗原又向T细胞发出抑制信号。对患者而言，这表明高VISTA表达可能标志着对当前仅靶向PD‑1或PD‑L1的免疫药物存在一种耐药形式。阻断VISTA——可能与现有的检查点抑制剂联合使用——有望重新激活T细胞并将平衡倾向肿瘤控制方向。尽管仍需更多的实验室和临床研究，但这项研究为设计新的治疗组合以及鉴定最有可能受益的患者群体提供了一条路线图。

引用: Luo, Y., Peng, H., Yao, Q. et al. Immunosuppressive immune microenvironment landscapes in VISTA-high gastric cancer. Br J Cancer 134, 1066–1079 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03290-0

关键词: 胃癌, 肿瘤微环境, 免疫检查点, 巨噬细胞, T细胞衰竭