PRMT6通过增加CCL2表达在异位骨化中启动并放大巨噬细胞诱导的炎症中是必需的

当愈合走得太远

有时，在严重受伤或手术后，身体修复得过于积极，竟在本不该有骨头的地方形成新骨。这种令人疼痛的情况，会在软组织中出现不必要的骨增长，可能使关节僵硬，增加截肢的复杂性，并使日常活动变得困难。目前的治疗手段有限，且常不能阻止复发。本研究揭示了免疫系统中的一个关键早期开关，将创伤与这种异常骨形成联系起来——并指出了一个短暂但关键的窗口期，在此期间有针对性的治疗可能在过程开始前就将其阻断。

骨头长错地方的问题

在严重创伤后，如烧伤、骨折或骨科手术，一些患者会在肌肉、肌腱和其他软组织中形成骨岛。新骨的形成类似于正常的骨发育过程，始于炎症，终止于成熟的矿化组织。尽管临床已知免疫细胞——巨噬细胞在这一反应中处于核心地位，但它们如何逐步点燃并维持炎症的控制机制尚不清楚。缺乏这些知识，抗炎药、放疗或晚期手术切除等疗法多半只是处理后果而非根本原因，因而常常再次出现。

炎症的关键中介

研究人员使用一种将肌腱损伤与烧伤相结合的小鼠模型——在很大程度上模拟了人类的严重创伤——追踪了伤口部位随时间发生的变化。他们观察到在受伤后最初几天内巨噬细胞迅速积累，并在异常骨形成过程中持续存在。当他们去除这些细胞时，多余的骨几乎消失，周围组织的血管和支持细胞破坏也明显减少。对受伤组织更深入的基因检测显示，在这些巨噬细胞中有一种分子尤为突出：PRMT6，一种可修饰蛋白并帮助控制基因开启的酶。

炎症的分子音量旋钮

研究团队发现，巨噬细胞中的PRMT6在受伤后以及对危险信号与细菌成分的体外刺激下迅速上调。缺乏PRMT6的小鼠，或仅在巨噬细胞中选择性降低PRMT6的小鼠，在受伤部位的巨噬细胞数量明显减少，且异常骨形成大幅减轻。重要的是，这些动物的受伤肌腱愈合得更好，组织排列更有序，瘢痕形成更少。这表明PRMT6并非健康修复所必需，而更像是放大有害炎症的音量旋钮。当研究人员用药物抑制PRMT6时，只有在早期——受伤后前几周内给药才有效。延迟开始治疗几乎无效，显示出一个狭窄但强有力的治疗窗口。

一种信号如何吸引大量免疫细胞

为了解PRMT6如何发挥作用，科学家们对巨噬细胞进行了详细研究。缺乏PRMT6时，这些细胞产生的多种化学吸引因子显著下降，尤其是一种叫CCL2的因子，正常情况下它会将更多的单核细胞和巨噬细胞从血液中招募到受伤组织。PRMT6通过两种方式帮助开启CCL2基因：它与著名的炎症调控因子NF-κB协同作用，并在附近的组蛋白上留下化学标记，使该基因更易被转录。因此，PRMT6水平高的巨噬细胞大量分泌CCL2，吸引更多巨噬细胞，形成一个滋养血管和成骨祖细胞的“炎症中心”。当仅在巨噬细胞中专门减少CCL2时，结果与PRMT6缺失非常相似——巨噬细胞减少、炎性微环境减弱、异位骨形成减少。补充CCL2则部分恢复了巨噬细胞的涌入和异常骨增长。

防止不必要骨形成的有针对性时机

综上，研究表明巨噬细胞中的PRMT6作为一种早期的表观遗传放大器：它增强了一种关键化学信号，招募更多免疫细胞，而这些细胞反过来推动不应出现处的骨形成。因为在早期炎症阶段阻断PRMT6可明显减少不必要的骨生成，同时不影响正常的肌腱修复甚至改善组织结构——这一通路提供了一个有前景的新策略。原则上，在重大创伤或手术后进行短期、时机合适的PRMT6靶向治疗，可能在不损害机体自然修复能力的前提下，预防异位骨导致的长期残疾。

引用: Chu, W., Peng, W., Wu, Z. et al. PRMT6 is required for initiating and amplifying macrophage-induced inflammation in heterotopic ossification by increasing CCL2 expression. Bone Res 14, 29 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00512-w

关键词: 异位骨化, 巨噬细胞, 炎症, 表观遗传调控, CCL2信号