佩普利单抗联合利妥昔单抗、高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷（Pen-RMA）用于新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）：一项Ⅱ期试验

这项脑瘤研究为何重要

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见但侵袭性的癌症，起源于大脑及其邻近结构。许多患者年龄较大，治疗可能很强烈，且疾病常在数年内复发。本研究评估将一种较新的免疫疗法——佩普利单抗加入标准化疗，能否在控制肿瘤更长时间的同时保持可控的副作用。

难治的脑部淋巴瘤

原发性中枢神经系统淋巴瘤发生在大脑、脊髓、脑脊液或眼睛，且体内其他部位通常无明显肿瘤存在。即便采用以高剂量甲氨蝶呤为基础的强效化疗，大多数患者在一到两年内仍会复发。像MATRix方案等组合能改善生存，但代价是严重的毒性，尤其对老年或体弱患者影响更大。临床急需既能抑制肿瘤又对机体负担较小的治疗方案。

将免疫系统引入战斗

近期研究显示，许多此类淋巴瘤激活了PD-1/PD-L1通路，帮助肿瘤逃避免疫攻击。阻断PD-1的药物，如帕博利珠单抗和尼伏利尤单抗，已在一些复发性脑淋巴瘤患者中显示疗效。佩普利单抗是另一种阻断PD-1的单抗，通过改变分子一端的设计以降低某些免疫相关副作用。研究者设计了一种新组合——佩普利单抗加利妥昔单抗以及高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷（称为Pen-RMA），并在新诊断患者中作为首线治疗进行测试。

试验如何实施

这项Ⅱ期试验在中国单一医院纳入了26名新诊断的成人原发性中枢神经系统淋巴瘤患者；主要分析包含23名患者。中位年龄为65岁，多数患者表现功能状态欠佳并具有高危特征。所有患者每三周接受6个周期的Pen-RMA。较年轻、体能较好并有反应的患者随后接受造血干细胞移植，然后以佩普利单抗维持。年长或不适合移植且达到完全缓解的患者单用佩普利单抗维持，部分缓解者则接受脑放疗加佩普利单抗。病情未缩小或恶化的患者退出研究。主要终点是开始治疗后两年内无进展生存率（即患者在两年内无肿瘤再次生长的比例）。

更强的肿瘤控制且副作用可接受

结果令人鼓舞。初始6个周期后，几乎所有患者（95.7%）肿瘤缩小，且超过九成（91.3%）在脑部影像上未见可见病灶。中位随访约29个月时，研究者尚无法确定平均无进展时间或平均总生存期，因为许多患者仍状况良好。估计两年无进展生存率为70.7%，总生存率为75.0%——优于研究团队此前在不含佩普利单抗的类似方案中观察到的结果。副作用常见但大多为轻中度。血象下降、肝功能检测异常和感染较多见，但约有30%患者出现严重治疗相关不良事件，免疫相关并发症相对罕见。

在脑脊液中追踪肿瘤DNA

团队还探索了一种更高端的监测方法：测定脑脊液中微量的肿瘤DNA（ctDNA）。在大多数患者中，这类癌细胞DNA在脑脊液中比血液更易检测，并且与肿瘤组织中发现的基因改变高度一致。诱导治疗后脑脊液ctDNA消失的患者预后较好，而仍可检测到ctDNA的患者更容易出现较短的无进展时间或总生存时间。这提示未来通过简单的腰穿检测，医生或能在影像学清晰时识别需要更紧密随访或额外治疗的患者。

对患者意味着什么

对于面临原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者而言，这项研究带来谨慎的乐观。佩普利单抗联合既有化疗产生了较高的应答率和令人鼓舞的两年结局，且在这组年龄较大、高风险的患者中并未明显增加难以接受的严重毒性。移植或放疗后的佩普利单抗维持也显示出可行性，可能有助于控制疾病。由于这是一个规模相对较小、单中心且缺乏直接对照组的试验，结果仍需在更大规模、随机对照研究中得到确认。但该研究指向了一个前景：脑淋巴瘤的治疗将不仅依赖强效化疗和放疗，还可结合合理时机的免疫治疗以及利用脑脊液肿瘤DNA的精确监测。

引用: Shen, HR., Wu, JZ., Yin, H. et al. Penpulimab combined with rituximab, high-dose methotrexate, and cytarabine (Pen-RMA) in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL): a phase 2 trial. Blood Cancer J. 16, 23 (2026). https://doi.org/10.1038/s41408-026-01450-w

关键词: 原发性中枢神经系统淋巴瘤, 免疫治疗, PD-1 抑制剂, 佩普利单抗, 循环肿瘤DNA