SHANK3 和 β-突触核蛋白是 Phelan-McDermid 综合征的新型血液生物标志物：一项试点研究

这项研究对家庭的重要性

Phelan-McDermid 综合征是一种罕见的遗传疾病，常导致智力障碍、类似自闭症的特征以及严重的言语困难。随着新的实验性治疗不断开发，医生迫切需要简单且可重复的检测方法来显示这些疗法是否正在影响疾病的基础生物学。该研究探讨了常规血液样本是否可以作为“透视大脑”的窗口，通过追踪两种与神经元连接相关的蛋白来提供此类信息。

一种罕见疾病，却带来严重的沟通障碍

Phelan-McDermid 综合征通常由位于第22号染色体上的 SHANK3 基因损伤引起。SHANK3 帮助组织神经元相互交流的接触点。 当该基因的一份拷贝缺失或功能异常时，许多人会出现出生时肌张力低下、行走和语言发育迟缓、智力障碍、癫痫以及自闭谱系的行为。基因检测可以确认诊断，但在确诊后，家庭和临床医生仍然缺乏用以预测症状如何发展或衡量治疗是否带来真实生物学变化的工具。

在简单抽血中寻找线索

研究者将注意力集中在两种可能可在血液中检测到的蛋白质上。第一种是 SHANK3 本身，在一种称为外周血单个核细胞的白细胞中测量。第二种是 β-突触核蛋白，一种位于突触处的蛋白，可能渗入血液并反映突触功能的状况。研究团队首先使用完全缺失 Shank3 的小鼠证明，这些标志物确实可以在血液中检测到，且该检测可清晰地区分正常动物与携带基因缺陷的动物。随后他们收集了 23 名 Phelan-McDermid 综合征患者和一组健康志愿者的血样作为对照。

两种与综合征相关的血液信号

在 Phelan-McDermid 综合征患者中，白细胞中的 SHANK3 水平平均比对照组低约四分之三，这与只有一份可工作的基因拷贝的设想相符。该下降在不同影响 SHANK3 的遗传亚型中均一致，并且不能用年龄、性别或免疫细胞构成的广泛变化来解释。重要的是，在患病个体中，那些出现过获得技能丧失（称为发育性回归）的人往往具有尤其低的 SHANK3 水平，提示其与更严重的临床病程相关。与此同时，血浆中的 β-突触核蛋白在综合征组中高于对照组。不会说话或仅能使用单词的人 β-突触核蛋白特别高，而能用句子交流的人则水平较低，显示出与语言能力的关联。

在小鼠模型中测试对治疗的反应性

为评估这些标志物是否也会对治疗产生响应，研究团队回到 Shank3 小鼠模型。他们使用一种能增强先前被证实可改善部分 Shank3 相关问题的大脑受体（mGlu5）活性的化合物对小鼠进行处理。经过十天治疗后，Shank3 缺失小鼠血液中的 β-突触核蛋白水平向正常值下降，而接受治疗的健康小鼠则没有出现显著变化。这一模式表明，β-突触核蛋白不仅受遗传状态影响，还可随针对性干预而改变，这是作为治疗监测生物标志物的关键特征。

这对未来护理的潜在意义

该试点研究表明，常规抽血可能提供两种互补的 Phelan-McDermid 综合征指标。白细胞中降低的 SHANK3 反映了核心的遗传问题，并且似乎与个体是否经历过发育性技能丧失有关，使其在跟踪治疗是否命中预期靶点方面具有潜力。血浆中升高的 β-突触核蛋白反映了与突触相关的应激并与言语困难相关联，在小鼠中对调节相关脑通路的药物治疗显示出向正常值移动的趋势。总体而言，这些发现为将来开发便捷的血液检测奠定了早期基础，未来随着更大规模和更年轻患者群体的随访，可能帮助医生追踪疾病进展并客观衡量新疗法的影响。

引用: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

关键词: Phelan-McDermid 综合征, SHANK3, β-突触核蛋白, 血液生物标志物, 自闭谱系障碍