常见与罕见变异对停止 ADHD 兴奋剂治疗的贡献

为何有人会过早停止 ADHD 药物

像甲基苯idate（methylphenidate）这样的兴奋剂药物对许多注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者可能具有改变生活的效果。但令人惊讶的是，相当一部分人在开始治疗的第一年内就停止服药，有时仅在拿到几次处方后便停止。本研究提出了一个简单但重要的问题：我们的基因是否在谁继续服用兴奋剂、谁较早停用方面发挥作用？理解这一点最终可能帮助医生为每位患者量身定制治疗和支持。

研究对象与测量内容

研究者利用丹麦全国性的健康和处方登记以及来自超过 1.8 万名启动兴奋剂治疗的 ADHD 患者的基因数据，这些患者在儿童、青少年或成人期开始用药。他们将“早期停用”定义为在开始用药的第一年内，有至少六个月没有获得新的处方。大约 4/10 的人符合这一标准，且停药在较大年龄的青少年和成人中比在儿童中更常见。由于研究将处方记录与 DNA 信息相连接，研究团队得以探查某些遗传模式是否在停药者中比持续用药者更常见。

常见 DNA 变异中的微弱遗传信号

首先，研究团队扫描了全基因组范围内数百万个常见 DNA 变异。他们估算了这些变异合计对停药差异的解释程度。结果显示：一种适度但真实的贡献。常见变异大约解释了整体早期停用变异的 6%，在青少年和成人中这一比例略高于儿童。全基因组扫描在儿童中发现了一个位于 SLC5A12 基因的区域达到了常用的统计显著阈值，但没有其他明显的单点强信号出现。这种模式表明，推动人们继续或停止兴奋剂的可能是众多微小遗传效应的累积，而不是少数强效位点。

其他性状的遗传风险与停药的关系

作者随后转向“多基因评分”——将与某一特征（如抑郁、精神分裂症、智力、体重或教育程度）相关的众多常见变异效应汇总成的指标。在 36 个评分中有 10 个与停用兴奋剂存在可靠关联。具有较高精神疾病遗传负荷的人倾向于更常停药，这一趋势与年龄无关。相反，倾向于更高教育水平和更高智力的遗传倾向与较低的停药率相关，但这种关联仅在较大年龄的青少年和成人中出现，且在年幼儿童中这一模式可能甚至相反。较高的体重指数（BMI）遗传倾向与较低的停药概率相关，尤其在儿童中更明显，可能因为对于倾向较高体重的人来说，体重减轻类的副作用问题较小。

罕见变异与多巴胺相关基因

除了常见变异，研究团队还检查了蛋白编码基因中罕见的破坏性变异，重点关注与一般脑发育、兴奋剂药物靶点以及大脑多巴胺系统相关的基因集合——多巴胺是 ADHD 兴奋剂主要影响的通路。总体而言，在广泛基因集合中，罕见破坏性变异与停药之间没有明确关联。然而，停止治疗的人倾向于在多巴胺响应基因中拥有更少的破坏性变异，尤其是在较大年龄的青少年和成人中。一种可能的解释是，多巴胺通路受损更严重的个体从兴奋剂中获益更多，因此更可能持续用药，但这一点仍属推测，需要进一步验证。

对患者和家庭的意义

对生活在 ADHD 中的人来说，研究的结论既令人宽慰又务实。基因确实在某人是否继续兴奋剂治疗中发挥作用，但这种作用是适度的并分布在基因组的许多部位。早期停药并非由某个“开关式”基因决定，日常因素——副作用、个人偏好、家庭意见、污名以及获得医疗的便利性——仍然对结果有重大影响。研究结果提示，与更广泛心理健康、体重和认知能力相关的遗传倾向可能会微妙地影响治疗路径，且这些影响在儿童与成人之间可能不同。从长远看，更大规模的遗传研究或可帮助识别哪些人可能需要更密切的随访、替代药物或在关键的最初几个月获得额外支持。目前，这些结果强调了在开始兴奋剂治疗时进行细致监测、开放沟通和灵活、以患者为中心的护理的重要性。

引用: Thirstrup, J.P., Duan, J., Ribases Haro, M. et al. Common and rare variant contributions to discontinuation of stimulant treatment in ADHD. Transl Psychiatry 16, 144 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03925-7

关键词: ADHD 用药依从性, 兴奋剂停用, 药物基因组学, 多基因风险, 多巴胺 遗传学