多发性硬化的空间基因表达与功能网络异常：探索生物学对大脑功能重组的影响

为何多发性硬化中的脑连接重要

多发性硬化（MS）最为人所知的是损伤脑和脊髓，但磁共振成像显示了更微妙的现象：随着组织受损，大脑的通信网络会发生重组。本研究提出了一个对患者和家庭都很重要的更深层问题：是否有些脑区在生物学上“更擅长”抵抗或适应MS？研究者将数百名MS患者的脑扫描与来自健康捐献大脑的精细基因活动图谱相结合，探索我们潜在的生物学如何影响哪些脑枢纽困难、哪些进行代偿，以及这与MS中认知问题的关联。

观察静息状态下的大脑流量

研究团队对558名MS患者和214名健康志愿者进行了扫描，所有受试者在闭眼静息状态下接受MRI。研究并非聚焦单一脑点，而是分析每一个微小灰质区域与其他区域的连接强度，这一指标称为“中心性”，反映该区域作为交通枢纽的重要程度。随后他们将这些连接图在MS患者与健康志愿者之间进行比较，并在MS亚组间比较：复发型与进行性，以及认知保留者与认知受损者。这为理解随着MS进展哪些网络变为过度活跃的枢纽、哪些变得沉寂提供了详细图景。

工作过度的大脑枢纽

在整个MS群体中，属于大脑“默认模式”网络的区域——例如后扣带皮层（precuneus）和眶额皮质等在内向思维时活跃的区域——其中心性高于健康志愿者。相比之下，“显著性”网络的部分区域（帮助大脑在任务间切换并处理重要事件）以及小脑中负责协调与节律的区域则表现出中心性下降。这些变化在进行性MS患者中更为明显：他们表现出更强的默认模式和小脑枢纽，而显著性网络与深部灰质枢纽更弱。认知受损患者呈现类似模式，默认模式区域和与记忆相关的内侧颞叶表现出额外的枢纽特征，而一些运动和深部结构的连接性下降。

图谱背后的隐匿分子模式

为了弄清为何特定区域会出现这些变化，研究者求助于艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas），这是一个基于健康捐献者成千上万个微小脑样本测得的基因活性数据库。对每个在MS中中心性发生变化的区域，他们询问：哪些基因在该处通常表达更高或更低？在MS中变得过度连接的区域富含与抑制炎症、修复损伤以及维持脑血管和神经元健康相关的基因。对于进行性MS，过度连接的枢纽还与参与表观遗传调控（环境如何调整基因活性）和线粒体能量产生的基因相关，这提示能量需求高且基因调控灵活的枢纽可能更能承受长期压力。相反，中心性下降的区域，如显著性网络和小脑部分，则与增强对炎性信使分子敏感的基因相关，可能使其更易受损。

关于MS中认知问题的线索

当研究者聚焦于有明确认知受损的患者时，他们再次观察到默认模式区域和与记忆相关的颞区呈现更强的枢纽样活动。这些变化与健康大脑中两种基因的较低基线表达相关。其一，DNASE1，参与在细胞死亡与清理过程中分解过剩的DNA；其表达降低可能妨碍对受损物质的有效清除并促成持续性炎症。其二，CP，编码铜蓝蛋白（ceruloplasmin），是铁代谢中的关键分子。在某些枢纽中该基因的较低典型表达可能限制局部铁的积累，并在一定程度上对铁驱动的损伤提供反常的保护——然而随着疾病进展，周围网络仍会被过载。总体来看，这些发现暗示了区域处理废物与金属的能力可能影响其在大脑重组中的角色。

对生活在MS中的人的意义

研究总结认为，大脑网络在MS中的重连并非随机：它部分由不同区域的正常基因表达格局所塑造。那些天然富含支持修复、能量产生及血脑沟通相关基因的区域，可能在损伤累积下更能维持其作为枢纽的角色；而对炎性信号反应强烈的区域则可能丧失连接，成为脆弱环节。对MS患者而言，这项工作尚未改变治疗，但它为寻找可以保护易损枢纽或缓解有害网络过载的分子靶点提供了路线图。从长远看，理解基因与网络如何相互作用，可能有助解释为何一些患者多年保持韧性而另一些则更早出现功能障碍和认知问题，并能指导更个体化的策略以保持大脑通信主干的畅通。

引用: Preziosa, P., Azzimonti, M., Storelli, L. et al. Spatial gene expression and functional network abnormalities in multiple sclerosis: exploring biological influence on brain functional reorganization. Transl Psychiatry 16, 137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03921-x

关键词: 多发性硬化, 脑网络, 基因表达, 功能性磁共振, 认知障碍